I.CD123 CD123(白介素3受体α，IL-3Ra)是40kDa分子并且是白介素3受体复合物的部分(Stomski,F.C.等(1996)“Human Interleukin-3(IL-3)Induces Disulfide-Linked IL-3Receptor Alpha-And Beta-Chain Heterodimerization,Which Is Required ForReceptor Activation But Not High-Affinity Binding,”Mol.Cell.Biol.16(6):3035-3046)。白介素3(IL-3)驱动多能干细胞早期分化为红系祖细胞、骨髓样祖细胞和淋巴祖细胞。CD123在CD34+定向祖细胞上表达(Taussig,D.C.等(2005)“Hematopoietic Stem CellsExpress Multiple Myeloid Markers:Implications For The Origin And TargetedTherapy Of Acute Myeloid Leukemia,”Blood 106:4086-4092)，但不通过CD34+/CD38-正常造血干细胞表达。CD123通过嗜碱性粒细胞、肥大细胞、浆细胞样树突状细胞表达，通过单核细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞表达一些，并且通过中性粒细胞和巨核细胞表达低或不表达。一些非造血组织(胎盘、睾丸的间质细胞、某些脑细胞成分和一些内皮细胞)表达CD123；然而，表达大部分是细胞质的。 据报道，CD123由白血病母细胞和白血病干细胞(LSC)表达(Jordan,C.T.等(2000)“The Interleukin-3Receptor Alpha Chain Is A Unique Marker For Human AcuteMyelogenous Leukemia Stem Cells,”Leukemia14:1777-1784；Jin,W.等(2009)“Regulation Of Th17 Cell Differentiation And EAE Induction By MAP3K NIK,”Blood 113:6603-6610)。在人类正常前体群体中，CD123由造血祖细胞(HPC)的亚型表达，而不是由正常造血干细胞(HSC)表达。CD123也由浆细胞样树突状细胞(pDC)和嗜碱性粒细胞表达，并且在较小程度上由单核细胞和嗜酸性粒细胞表达(Lopez,A.F.等(1989)“Reciprocal Inhibition Of Binding Between Interleukin 3And Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor To Human Eosinophils,”Proc.Natl.Acad.Sci.(U.S.A.)86:7022-7026；Sun,Q.等(1996)“Monoclonal Antibody7G3 Recognizes The N-Terminal Domain Of The Human Interleukin-3(IL-3)ReceptorAlpha Chain And Functions As A Specific IL-3Receptor Antagonist,”Blood 87:83-92；L.等(2001)“Interleukin-3Receptor Alpha Chain(CD123)Is WidelyExpressed In Hematologic Malignancies,”Haematologica 86(12):1261-1269；Masten,B.J.等(2006)“Characterization Of Myeloid And Plasmacytoid Dendritic Cells InHuman Lung,”J.Immunol.177:7784-7793；Korpelainen,E.I.等(1995)“Interferon-GammaUpregulates Interleukin-3(IL-3)Receptor Expression In Human Endothelial CellsAnd Synergizes With IL-3In Stimulating Major Histocompatibility Complex ClassII Expression And Cytokine Production,”Blood 86:176-182)。 已经报道CD123在包括急性骨髓样白血病(AML)和脊髓发育不良综合征(MDS)的广泛的血液系统恶性肿瘤中的恶性细胞上过表达(L.等(2001)“Interleukin-3Receptor Alpha Chain(CD123)Is Widely Expressed In Hematologic Malignancies,”Haematologica 86(12):1261-1269)。CD123的过表达与AML的预后较差有关(Tettamanti,M.S.等(2013)“Targeting Of Acute Myeloid Leukaemia By Cytokine-Induced KillerCells Redirected With ANovel CD123-Specific Chimeric Antigen Receptor,”Br.J.Haematol.161:389-401)。 II.CD3 CD3是由四条不同的链构成的T细胞共受体(Wucherpfennig,K.W.等(2010)“Structural Biology Of The T-Cell Receptor:Insights Into Receptor Assembly,Ligand Recognition,And Initiation Of Signaling,”Cold SpringHarb.Perspect.Biol.2(4):a005140；第1-14页)。在哺乳动物中，该复合物包含CD3γ链、CD3δ链和两条CD3ε链。这些链与称为T细胞受体(TCR)的分子缔合，以便在T淋巴细胞中产生启动信号。在没有CD3的情况下，TCR无法适当组装并且被降解(Thomas,S.等(2010)“Molecular Immunology Lessons From Therapeutic T-Cell Receptor GeneTransfer,”Immunology129(2):170–177)。发现CD3结合所有成熟T细胞的膜，并且几乎不结合其他细胞类型的膜(参见，Janeway,C.A.等(2005)In:Immunobiology:The ImmuneSystem In Health And Disease,”第6版.Garland Science Publishing,NY，第214-216页；Sun,Z.J.等(2001)“Mechanisms Contributing To T Cell Receptor Signaling AndAssembly Revealed By The Solution Structure Of An Ecto Domain Fragment Of TheCD3ε:γHeterodimer,”Cell 105(7):913-923；Kuhns,M.S.等(2006)“Deconstructing TheForm And Function Of The TCR/CD3 Complex,”Immunity.2006年2月；24(2):133-139)。 II.AML和MDS 急性骨髓样白血病(AML)和脊髓发育不良综合征(MDS)被认为在小部分的白血病干细胞(LSC)中出现并且通过其得以持续，该白血病干细胞通常处于休眠状态(即不是迅速分裂的细胞)，因此抵抗细胞死亡(凋亡)和常规化疗剂。LSC的特征在于高水平的CD123表达，其在正常人的骨髓中相应的正常造血干细胞中不存在(Jin,W.等(2009)“RegulationOf Th17 Cell Differentiation And EAE Induction By MAP3K NIK,”Blood 113:6603-6610；Jordan,C.T.等(2000)“The Interleukin-3Receptor Alpha Chain Is A UniqueMarker For Human Acute Myelogenous Leukemia Stem Cells,”Leukemia14:1777-1784)。CD123在45％-95％的AML、85％的毛细胞白血病(HCL)和40％的急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)中表达。CD123表达还与多种其他恶性肿瘤/前恶性肿瘤(pre-malignancies)相关：慢性骨髓样白血病(CML)祖细胞(包括急变期(blast crisis)CML)、霍奇金里德斯特恩伯格(Hodgkin’sReed Sternberg)(RS)细胞、转化的非霍奇金淋巴瘤(NHL)、一些慢性淋巴细胞性白血病(CLL)(CD11c+)、急性T淋巴细胞白血病的亚型(T-ALL)(16％，最不成熟的，大部分是成人的)、浆细胞样树突状细胞(pDC)DC2恶性肿瘤和CD34+/CD38-脊髓发育不良综合征(MDS)骨髓样恶性肿瘤。 AML是克隆性疾病，其特征在于在骨髓中转化的髓样祖细胞的增殖和积聚，其最终导致造血功能障碍。AML的发病率随着年龄而增加，并且年长患者通常比年轻患者具有更差的治疗效果(Robak,T.等(2009)“Current And Emerging Therapies For Acute MyeloidLeukemia,”Clin.Ther.2:2349-2370)。不幸地，现在，大多数具有AML的成年人死于他们的疾病。 AML的治疗最初集中在诱导缓解(诱导疗法)。一旦达到缓解，治疗转为致力于巩固这种缓解(缓解后或巩固疗法)，并且在一些情况下，转为维持疗法。针对AML的标准缓解诱导范例是用蒽环类/阿糖胞苷组合的化疗，然后巩固化疗(通常用更高剂量的与在诱导时期期间使用相同的药物)或人类干细胞移植，这取决于患者耐受强化治疗的能力和单独用化疗治愈的可能性(参见，例如，Roboz,G.J.(2012)“Current Treatment Of Acute MyeloidLeukemia,”Curr.Opin.Oncol.24:711-719)。 诱导疗法中频繁使用的剂包括阿糖胞苷和蒽环类。阿糖胞苷(也称为AraC)通过干扰DNA合成而杀伤癌细胞(和其他快速分裂的正常细胞)。与AraC治疗相关的副作用包括对感染的抵抗力下降，白细胞生成减少的结果；由于血小板生成减少引起的出血；和由于红细胞的潜在减少引起的贫血。其他副作用包括恶心和呕吐。蒽环类(例如，柔红霉素(daunorubicin)、多柔比星(doxoubicin)和伊达比星(idarubicin))具有数种作用方式，包括抑制DNA和RNA合成、破坏DNA的更高阶结构和产生损伤细胞的氧自由基。蒽环类的最严重的不良应答是心脏毒性，其相当限制施用的终生剂量，并且在一定程度上限制它们的有用性。 已经确定干细胞移植为具有首次或随后缓解期的AML患者中最有效的抗白血病治疗的形式(Roboz,G.J.(2012)“Current Treatment Of Acute Myeloid Leukemia,”Curr.Opin.Oncol.24:711-719)。然而，不幸地，尽管在新诊断的AML的治疗中有重大进展，但20％至40％的患者用标准诱导化疗未实现缓解，并且预计50％至70％的进入首次完全缓解期的患者在3年内复发。在复发时或针对具有抗性疾病的患者的最佳策略仍不确定(参见，Tasian,S.K.(2018“Acute Myeloid Leukemia Chimeric Antigen Receptor T-CellImmunotherapy:How Far Up The Road Have We Traveled？,”Ther.Adv.Hematol.9(6):135-148；Przespolewski,A.等(2018)“Advances In Immunotherapy For Acute MyeloidLeukemia”Future Oncol.14(10):963-978；Shimabukuro-Vornhagen,A.等(2018)“Cytokine Release Syndrome,”J.Immunother.Cancer.6(1):56第1-14页；Milone,M.C等(2018)“The Pharmacology of T Cell Therapies,”Mol.Ther.Methods Clin.Dev.8:210-221；Dhodapkar,M.V.等(2017)“Hematologic Malignancies:Plasma Cell Disorders,”Am.Soc.Clin.Oncol.Educ.Book.37:561-568；Kroschinsky,F.等(2017)“New Drugs,NewToxicities:Severe Side Effects Of Modern Targeted And Immunotherapy Of CancerAnd Their Management,”Crit.Care 14；21(1):89)。因此，需要新治疗性策略。 IV.双特异性分子 提供的非单特异性分子(例如，双特异性抗体、双特异性双抗体、抗体等)提供了优于单特异性分子比如天然抗体的显著优势：共连接和共定位细胞表达不同表位的能力。因此，双特异性分子具有广泛的应用，包括疗法和免疫诊断。双特异性允许在各种应用中设计和工程化双抗体具有很大的灵活性，提供了对多聚体抗原的增强亲和力、不同抗原的交联以及依赖于两种靶抗原的存在定向靶向特定细胞类型。特别重要的是不同细胞的共连接，例如，效应细胞比如细胞毒性T细胞与肿瘤细胞的交联(Staerz等(1985)“HybridAntibodies Can Target Sites For Attack By T Cells,”Nature314:628-631,andHolliger等(1996)“Specific Killing Of Lymphoma Cells By Cytotoxic T-CellsMediated By A Bispecific Diabody,”Protein Eng.9:299-305)。 为了提供比天然抗体具有更大能力的分子，已经开发了各种重组双特异性抗体形式(参见，例如，PCT申请号WO 2008/003116、WO 2009/132876、WO 2008/003103、WO 2007/146968、WO 2009/018386、WO 2012/009544、WO 2013/070565)，其中大多数使用连接体肽将进一步结合蛋白(例如，scFv、VL、VH等)融合至抗体核(IgA、IgD、IgE、IgG或IgM)或在抗体核(IgA、IgD、IgE、IgG或IgM)内，或将多个抗体结合部分(例如，两个Fab片段或scFv)彼此融合。可替选的形式使用连接体肽将结合蛋白(例如，scFv、VL、VH等)融合至二聚化结构域比如CH2-CH3结构域，或可替选的多肽(WO 2005/070966、WO 2006/107786、WO 2006/107617、WO 2007/046893)和其中CL和CH1结构域从其各自的天然位置和/或VL和VH结构域转换的其他形式已经多样化(WO 2008/027236、WO 2010/108127)以允许它们结合大于一种的抗原。 本领域另外注意到产生能够结合两种或更多种不同表位种类的双抗体的能力(参见，例如，Holliger等(1993)“’Diabodies’:Small Bivalent And Bispecific AntibodyFragments,”Proc.Natl.Acad.Sci.(U.S.A.)90:6444-6448。已经描述了稳定的、共价键合的异源二聚化非单特异性双抗体(参见，例如，WO 2006/113665；WO/2008/157379；WO 2010/080538；WO2012/018687；WO/2012/162068；Johnson,S.等(2010)“Effector CellRecruitment With Novel Fv-Based Dual-Affinity Re-Targeting Protein Leads ToPotent Tumor Cytolysis And In Vivo B-Cell Depletion,”J.Molec.Biol.399(3):436-449；Veri,M.C.等(2010)“Therapeutic Control Of B Cell Activation ViaRecruitment Of Fcgamma Receptor IIb(CD32B)Inhibitory Function With A NovelBispecific Antibody Scaffold,”Arthritis Rheum.62(7):1933-1943；Moore,P.A.等(2011)“Application Of Dual Affinity Retargeting Molecules To Achieve OptimalRedirected T-Cell Killing Of B-Cell Lymphoma,”Blood117(17):4542-4551)。这种双抗体将一个或多个半胱氨酸残基掺入每个采用的多肽种类中。例如，在这种构建体的C-末端添加半胱氨酸残基已显示允许多肽链之间形成二硫键，稳定所得异源二聚体而不干扰二价分子的结合特性。另外，已经描述了包括双抗体样结构域的三价分子(参见，例如，WO2015/184203和WO 2015/184207)。双抗体表位结合域还可以针对任何免疫效应细胞的表面决定簇，比如在T淋巴细胞、天然杀伤细胞(NK)细胞或其他单核细胞上表达的CD3、CD16、CD32或CD64。在许多研究中，还发现双抗体结合至效应细胞决定簇，例如，Fcγ受体(FcγR)以激活效应细胞(Holliger等(1996)“Specific Killing Of Lymphoma Cells ByCytotoxic T-Cells Mediated By A Bispecific Diabody,”Protein Eng.9:299-305；Holliger等(1999)“Carcinoembryonic Antigen(CEA)-Specific T-cell Activation InColon Carcinoma Induced By Anti-CD3 x Anti-CEA Bispecific Diabodies And B7xAnti-CEA Bispecific Fusion Proteins,”Cancer Res.59:2909-2916；WO 2006/113665；WO 2008/157379；WO 2010/080538；WO 2012/018687；WO 2012/162068)。通常，效应细胞激活是由抗原结合抗体经Fc-FcγR相互作用与效应细胞结合来触发；因此，就此而言，双抗体分子可以展示出Ig样功能性，而与它们是否包括Fc结构域无关(例如，如本领域已知的任何效应子功能测定中所测定的或本文中举例说明的(例如，ADCC测定))。通过交联肿瘤和效应细胞，双抗体不仅将效应细胞带到肿瘤细胞附近，但导致有效的肿瘤杀伤(参见例如Cao等(2003)“Bispecific Antibody Conjugates In Therapeutics,”Adv.Drug.Deliv.Rev.55:171-197)。 能够介导T细胞重定向的细胞杀伤表达CD123的恶性细胞的几种靶向CD123和CD3的双特异性分子正在开发中(参见，例如，Vey,N.,等(2017)“Interim Results From APhase 1First-In-Human Study Of Flotuzumab,aCD123 x CD3Bispecific DARTMolecule In AML/MDS,”Annals of Oncology,28(S5)5,mdx373.001；Godwin,C.D.,等(2017)“Bispecific Anti-CD123 x Anti-CD3 AdaptirTM Molecules APVO436 and APVO437Have Broad Activity Against Primary Human AML Cells In Vitro”Blood.130(S1):2639；Forslund,A.,等(2016)“Ex Vivo Activity Profile of the CD123xCD3Antibody JNJ-63709178Against Primary Acute Myeloid Leukemia BoneMarrow Samples”Blood 128(22):2875)。然而，采用能够将T细胞靶向血液系统恶性肿瘤位置的双特异性结合分子的努力并未完全成功。因此，仍然需要开发新的策略来使用CD123 xCD3双特异性结合分子治疗血液系统恶性肿瘤。本发明直接解决了这种需要和其他需要，如以下描述的。