β-内酰胺抗生素是一些最广泛使用的抗生素，并且它们在治疗感染性疾病中的成功使用被充分记录。然而，细菌对所有已知β-内酰胺抗生素的耐药性在全球范围内不断升级，并且由此导致的感染性疾病的治疗选择的丧失对公共卫生构成了威胁。细菌对β-内酰胺抗生素产生耐药性的主要原因之一是细菌产生金属β-内酰胺酶。这些酶水解抗生素的β-内酰胺环，由此使分子失活。金属β-内酰胺酶(MBL)由如肠杆菌科和其它革兰氏阴性细菌等病原体产生。 在耐碳青霉烯肠杆菌科细菌(CRE)中，产MBL的肠杆菌科细菌对抗生素最不敏感(Meletis G.碳青霉烯耐药性：问题概述和未来展望(Carbapenem resistance:overviewof the problem and future perspectives).《传染病治疗进展(Ther Adv InfectDis.)》2016；3(1):15-21)。MBL已在世界范围内被鉴定出，并在非洲各地出现(Gupta N,Limbago BM,Patel JB等人耐碳青霉烯肠杆菌科细菌：流行病学和预防(Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae:epidemiology and prevention).《临床传染病(Clinical infectious diseases)》2011；53:60-7)。碳青霉烯类β-内酰胺抗生素因其对MBL的作用具有耐药性而被保留为最后手段的药剂，然而革兰氏阴性细菌中出现了能够水解碳青霉烯抗生素的酶，导致对此类药物的快速耐药性。在先前对MBL抑制剂的研究中，许多化合物显示出良好的体外活性，但在临床试验中由于细胞毒性作用、较差的药理学性质或对人类金属酶的不利作用而被拒绝(Tooke CL,Hinchliffe P,Bragginton EC,ColensoCK,Hirvonen VHA,Takebayashi Y等人,21世纪的β-内酰胺酶和β-内酰胺酶抑制剂(β-Lactamases andβ-Lactamase Inhibitors in the 21st Century).《分子生物学杂志(Journal of Molecular Biology.)》2019；431(18):3472-500)。 目前基本上没有可用于抑制MBL的临床上的抑制剂，并且MBL抑制剂的开发目前正在全球范围内受到关注(Palacios AR,Rossi M-A,Mahler GS,Vila AJ.金属β-内酰胺酶抑制剂灵感来自催化机理的快照(Metallo-β-Lactamase Inhibitors Inspired onSnapshots from the Catalytic Mechanism).《生物分子(Biomolecules.)》2020；10(6):854)。 碳青霉烯水解酶也被称为碳青霉烯酶，其基于酶的反应位点归属于Ambler A、B或D类。A类和D类是丝氨酸碳青霉烯酶，例如KPC-2、OXA-48和SME-1，其共价地攻击β-内酰胺环，并且B类是MBL，例如NDM-1、VIM-1和IMP-1，其利用Zn++ 离子激活亲核水分子以打开抗生素的β-内酰胺环。 如阿莫西林/克拉维酸盐、氨苄西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦以及头孢他啶和阿维巴坦等多种β-内酰胺酶抑制剂组合已用于临床实践，并且新的抑制剂目前正在进行临床试验。环状硼酸盐即他尼硼巴坦(Taniborbactam)(NCT03840148)和QPX7728(NCT04380207)对B型β-内酰胺酶展示出良好的MBL抑制剂活性。这两种化合物目前分别处于III期和I期临床试验中，然而它们的抑制机制尚未完全了解。Docquier等人(《抗菌剂与化疗杂志(JAntimicrobe Chemother.)》2003年2月；51(2):257-66)还已经发现VIM-2MBL易被螯合剂失活，表明酶的锌阳离子可能是松散结合的。。 已经鉴定出几类无毒MBL抑制剂，如曲霉明(Aspergillomarasmine)A(King AM,Reid-Yu SA,Wang W等人曲霉明A克服了金属—[bgr]-内酰胺酶抗生素耐药性(Aspergillomarasmine A overcomes metallo-[bgr]-lactamase antibioticresistance).《自然(Nature)》2014；510:503-6)，它是NDM-1和VIM-2MBL的快速有效抑制剂。此药剂通过在NDM-1中损失1.8个Zn当量来去除Zn2+ 离子，从而充当与B1亚类MBL相互作用的体外螯合剂。据报告，NOTA、DOTA和DPA(Somboro AM,Tiwari D,Bester LA等人NOTA：一种强效金属β-内酰胺酶抑制剂(NOTA:a potent metallo-β-lactamase inhibitor).《抗微生物化疗杂志(Journal of Antimicrobial Chemotherapy)》2015；70:1594-6；Azumah R,Dutta J,Somboro AM等人金属螯合剂作为潜在金属β-内酰胺酶抑制剂的体外评估(Invitro evaluation of metal chelators as potential metallo-β-lactamaseinhibitors).《应用微生物学杂志(Journal of applied microbiology)》2016)也抑制MBL，并且在最近的PCT公开中，Rongved等人报告了新的MBL抑制剂(Rongved P,OAH,Bayer A等人包含锌螯合部分的金属β-内酰胺酶(MBL)抑制剂(Inhibitors ofMetallo-Beta-Lactamase(MBL)Comprising a Zinc Chelating Moiety).WO 2015/049546)。还报告了这些抑制剂的体外效应和一些体内效应(King等人；von Nussbaum F,Schiffer G.曲霉明A，一种赋予blaNDM和blaVIM耐药性的细菌金属β-内酰胺酶抑制剂(Aspergillomarasmine A,an Inhibitor of Bacterial Metallo-β-LactamasesConferring blaNDM and blaVIM Resistance).《应用化学国际版(Angewandte ChemieInternational Edition)》2014；53:11696-8；Rongved等人)。 还报告了“单独”锌螯合剂的使用，如1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(NOTA)、1,4,7,10-四氮杂环壬烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)和二甲基吡啶胺(DPA)，其均是作为产MBL的肠杆菌科细菌的有效抑制剂的金属螯合剂，并且在体外有效浓度下既无毒性也无溶血作用(Somboro等人；Azumah等人)。然而，此类单独的螯合剂被发现并不具备所需的药代动力学特征，无法与β-内酰胺类抗生素结合使用。 因此，抗微生物化学疗法的主要目标(Craig WA,Welling P.抗微生物剂的蛋白结合：临床药代动力学和治疗意义(Protein binding of antimicrobials:clinicalpharmacokinetic and therapeutic implications).《临床药代动力学(Clinicalpharmacokinetics)》1977；2:252-68)是开发可以达到并维持治疗感染的有效浓度的MBL抑制剂。影响MBL抑制剂的生理和药理性质的因素之一是这些药剂与血清和组织蛋白的相互作用。这使得确定这些性质的体外实验测定非常重要，因为它们可以提供关于药物的体内作用模式的信息(Arhin FF,McKay GA,Beaulieu S等人人血清白蛋白对奥利万星体外抗金黄色葡萄球菌病毒活性的影响(Impact of human serum albumin on oritavancin invitro activity against Staphylococcus aureus).《诊断微生物学与传染病(Diagnostic microbiology and infectious disease)》2009；65:207-10；McKay GA,Beaulieu S,Sarmiento I等人人血清白蛋白对奥利万星体外抗肠球菌活性的影响(Impactof human serum albumin on oritavancin in vitro activity against enterococci).《抗微生物剂与化疗(Antimicrobial agents and chemotherapy)》2009；53:2687-9)。 本发明人现在已经开发出一类新的MBL抑制剂，其通过向双功能环状锌螯合剂中附接一个β-内酰胺基团，改善了药理学特性，使其与β-内酰胺类抗生素联合使用时能够产生有效的联合疗法。。若干项研究充分证明，简单的金属螯合剂会迅速被肾脏清除(PrataMI,Santos Ac Fau-Geraldes CF,Geraldes Cf Fau-de Lima JJ,de Lima JJ.三氮杂大环配体的67Ga3+ 络合物的表征：生物分布和清除率研究(Characterisation of 67Ga3+ complexes of triaza macrocyclic ligands:biodistribution and clearancestudies).《核医学和生物学(Nucl Med Biol.)》1999；26(6):707-10；Reddy N,ShungubeM,Arvidsson PI,Baijnath S,Kruger HG,Govender T等人,2018–2019年金属β-内酰胺酶抑制剂的专利综述(A2018–2019patent review of metallo beta-lactamaseinhibitors).《关于治疗专利的专家意见(Expert Opinion on Therapeutic Patents.)》2020:1-15)，这与伴随的β-内酰胺药物的清除速度不匹配。