本研究介绍了一种新型重组腺相关病毒(rAAV)技术,该技术通过AAV衣壳和载体基因组的结合,实现了对HER2阳性转移性乳腺癌及其他癌症的有效治疗。载体基因组包含AAV 5'反向末端重复序列(ITR)和调节控制序列,为癌症治疗提供了新的可能性。
背景技术
脑转移是乳腺癌常见的并具破坏性的后遗症,对其的治疗选择少且不充分。6-16%的乳腺癌患者会出现中枢神经系统(CNS)转移。从诊断时起,这些患者的一年中位存活率为20%,并且五年中位存活率为1.3%。DiStefano A等人,《癌症(Cancer)》.1979;44:1913-1918;Takakura K等人,《中枢神经系统的转移性肿瘤(Metastatic tumors of thecentral nervous system)》.东京(Tokyo):医学书院(Igaku-Shoin),1982;Hall WA等人,脑转移性癌的长期存活率(Long-term survival with metastatic cancer to thebrain).《医学肿瘤学(Med Oncol.)》2000年11月;17(4):279-86;Pieńkowski T,ZielinskiCC.曲妥珠单抗治疗乳腺癌和转移性CNS疾病患者(Trastuzumab treatment in patientswith breast cancer and metastatic CNS disease).《肿瘤学年鉴(Ann Oncol.)》2010年5月;21(5):917-24。脑转移瘤的手术切除通常是不可行的,并且化疗剂大多被血脑屏障(BBB)排除在CNS之外[Nakayama A等人,TAK-285,一种研究性非Pgp底物HER2/EGFR激酶抑制剂,在经培养的肿瘤细胞、小鼠和大鼠异种移植物肿瘤以及HER2阳性脑转移模型中的抗肿瘤活性(Antitumor Activity of TAK-285,an Investigational,Non-Pgp SubstrateHER2/EGFR Kinase Inhibitor,in Cultured Tumor Cells,Mouse and Rat XenograftTumors,and in an HER2-Positive Brain Metastasis Model),《癌症杂志(J Cancer.)》2013年8月16日;4(7)]。需要用于治疗乳腺癌脑转移的替代疗法。
过表达HER2受体酪氨酸激酶的乳腺癌极易转移到CNS,并且占所有乳腺癌病例的25-30%[Bendell JC等人,接受基于曲妥珠单抗的转移性乳腺癌疗法的女性的中枢神经系统转移(Central nervous system metastases in women who receive trastuzumab-based therapy for metastatic breast carcinoma).《癌症》.2003年6月15日;97(12):2972-7]。曲妥珠单抗是一种针对HER2的一线治疗性免疫球蛋白G(IgG)单克隆抗体(mAb);据报道,这种抗体会显著改善HER2阳性疾病患者的存活率[Lin NU等人,脑转移:HER2范例(Brain metastases:the HER2 paradigm).《临床癌症研究(Clin CancerRes.)》2007年3月15日;13(6):1648-55;Palmieri D等人,Her-2过表达会增加乳腺癌细胞在大脑中的转移生长(Her-2overexpression increases the metastatic outgrowth ofbreast cancer cells in the brain).《癌症研究(Cancer Res.)》2007年5月1日;67(9):4190-8]。然而,从曲妥珠单抗中获益的患者通常会同时经历CNS疾病的进展,因为mAb无法穿过BBB[Nakayama,上文所引用的]。将曲妥珠单抗直接注射到CNS已被证实是安全的,并且据报道,对患有软脑膜癌病的患者鞘内施用曲妥珠单抗会将总存活期从2个月延长到13.5个月[Zagouri F等人,鞘内施用曲妥珠单抗用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌脑膜癌病:系统性综述和汇总分析(Intrathecal administration of trastuzumab for thetreatment of meningeal carcinomatosis in HER2-positive metastatic breastcancer:a systematic review and pooled analysis).《乳腺癌研究和治疗(BreastCancer Res Treat.)》2013年5月;139(1):13-22]。软脑膜癌病与血脑屏障受损而非完整相关。Park,E-J等人,《控释杂志(J Controlled Release)》,163(2012),277-284报道,聚焦超声爆破与循环微气泡组合可以暂时使曲妥珠单抗透过血脑屏障和血肿瘤屏障。
虽然目前的疗法已经改善了对全身疾病的控制,但人类乳腺癌转移性播散到CNS的治疗是一项巨大的治疗挑战。
实现思路