本技术描述了包括式A、A-II、A-III、A-IV、B、C及其盐或溶剂化物在内的肽化合物,以及它们的组合物和应用方法。这些化合物能够特异性地靶向CXCR4,具有广泛的潜在用途。
背景技术
C-X-C趋化因子受体4型(CXCR4)是一种G蛋白偶联跨膜受体,其在血液和免疫组织和系统中表达。1,2
CXCR4仅具有一种趋化因子作为底物,名称为基质衍生因子-1(SDF-1),也被称为CXCL12。3
CXCR4在许多涉及炎症和免疫细胞运输的重要病理学中异常表达,包括动脉粥样硬化、4
系统性红斑狼疮5,6
、癌症等。重要的是,CXCR4已被发现在肿瘤发生、化学耐受性和转移中发挥关键作用,并且已在超过二十种不同的伴有不良预后的癌症亚型中检测到其表达。7–12
因此,需要非侵入性体内分子探针来对表达CXCR4的肿瘤进行成像用以更好地检测、分期和监测侵袭性癌症。13–16
此类成像剂能够快速评估患者的特定生物标志物的表达,而无需侵入性活检程序,侵入性活检程序可能无法总是正确捕获患者疾病的异质性。此外,由于临床试验中CXCR4抑制剂的功效非常差,可替代的策略是将抑制剂与放射性治疗同位素偶联以将电离β、α或俄歇电子递送到疾病部位。
LY2510924(环[Phe-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2-Nal-Gly-D-Glu]-Lys(iPr)-NH2
)是一种环肽,其被报道阻断SDF-1α与CXCR4结合,IC50
值为79pM17
。据报道,LY2510924能够抑制非霍奇金淋巴瘤、肾cTbaell癌、肺癌、结肠直肠癌和乳腺癌异种移植模型的生长。LY2510924无法提高小细胞肺癌患者的卡铂/依托泊苷化疗的治疗功效18
。
许多基于CXCR4肽的抑制剂依赖于关键氨基酸残基,包括1)一个或多个带阳离子电荷的侧链残基,以与CXCR4口袋上存在的数个阴离子残基接触,2)酪氨酸残基以及3)基于萘的非天然氨基酸,以保持与CXCR4良好的结合亲和力。19
这在T140的开发中例示,T140通过CXCR4拮抗作用系统地取代了基于具有HIV抑制活性的天然肽的原型肽(T22)的每个氨基酸。19
这产生了许多CXCR4的强拮抗剂,包括FC131(后来被再利用作为Pentixafor和Pentixather,分别用于成像和放射性核素治疗目的)和用于放射性治疗诊断目的的LY2510924。20
因此,本领域中对改进的靶向CXCR4的化合物的需求未得到满足,例如分别用于以CXCR4的表达为特征的疾病/病症的体内诊断和治疗的成像剂和治疗剂。
任何前述信息必定不旨在也不应被解释为构成反对本发明的现有技术。
实现思路