本技术介绍了一种新型NTSR1配体SR-CP-05,专门设计用于靶向成像和治疗。该配体具有神经降压素受体(NTSR1)特异性,适合进行放射性标记,并包含神经降压素成分,以增强其在医学成像和治疗中的应用潜力。
背景技术
前列腺癌是美国男性中最常被诊断出的非皮肤恶性肿瘤并且是癌症相关死亡的第二主要原因。尽管已经开发了各种治疗方法,但对于大大改善前列腺癌管理仍然存在未满足的需求。例如,靶向胃泌素释放肽受体(gastrin-releasing-peptide-receptor,GRPR)的试剂已显示出有前景的诊断和治疗潜力。然而,在侵袭性前列腺癌病例中,发现GRPR表达与高前列腺特异性抗原(PSA)值、更大的肿瘤尺寸和更高的Gleason评分之间存在显著的负相关。这是有问题的,因为它可能导致潜在的假阴性成像结果,尤其是那些不应忽略的肿瘤。此外,目前的研究结果不支持GRPR作为晚期侵袭性前列腺癌的靶标。
前列腺特异性膜抗原(PSMA)表达被证明是前列腺癌复发的预后因素。已经开发了基于单克隆抗体和其他PSMA配体的放射性示踪剂用于PSMA成像,并且在检测治疗后的前列腺癌的早期复发方面已经取得了令人鼓舞的结果。然而,PSMA的一个主要限制是它在一些晚期前列腺癌中的作用。尽管雄激素依赖性前列腺癌细胞系(包括LNCaP、MDA PCa2b和CWR22Rv1)内源地表达PSMA,但是一些晚期前列腺癌细胞(例如,雄激素非依赖性PC3或DU145)不表达PSMA也是常见的。明显的是,对于PSMA阳性LNCaP细胞,PSMA表达的敲低使其侵袭性提高了5倍,表明可以随着肿瘤进展而下调PSMA。
虽然多种因素可能导致前列腺癌的发展、进展和对治疗的抵抗,但越来越多的证据表明,前列腺内神经内分泌样细胞(intra-prostate neuroendocrince-like cell)在变得不依赖于雄激素的复发性前列腺癌中发挥重要作用。值得一提的是,在长期抗雄激素治疗后,前列腺癌可以变得富含中性内分泌细胞簇(或完全由中性内分泌细胞簇组成)。由神经内分泌样前列腺细胞分泌的神经降压素(NTS)具有许多主要地通过其高亲和力受体NTSR1介导的生理效应。明显的是,发现了在侵袭性前列腺癌细胞中表达和激活NTSR1,但在正常的前列腺上皮细胞中未表达和激活NTSR1。在晚期前列腺癌中,在不存在雄激素的情况下,NTSR1被招募为替代生长途径。
此外,肺癌每年在美国夺走约160,000生命,是美国癌症相关死亡的主要原因。肺癌可进一步分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)。尽管肺癌治疗最近取得了进展,但是开发更有效的用于肺癌管理的治疗方法和预后方法仍然是迫切的未满足的需求。NTS及其同源受体(NTSR1)是在肿瘤过程中频繁失调的神经肽-受体复合物。
当NTS结合至NTSR1时,水解磷脂酰肌醇,从而导致Ca2+
调动(mobilization)和蛋白激酶C(PKC)活化。NTSR1活化导致特定的癌细胞类型中的细胞增殖、存活、迁移(mobility)和侵袭。在早期NSCLC中,已发现NTSR1阳性与更低的患者生存率相关。与对照细胞相比,NTS是在高度转移性人肺细胞系(highly metastatic human lung cell line)H460-M中过表达的73个基因之一。还发现了NTSR1抑制剂影响肺癌细胞NCI-H209和H345的迁移和增殖,并且抑制NCI-H209的肿瘤生长。高浓度的NTS也存在于半经典型SCLC细胞中并且从半经典型SCLC中分泌。此外,许多其他癌症类型对NTSR1呈阳性,包括胰腺癌、结直肠癌和乳腺癌。
需要开发用于NTSR1阳性癌症管理的新型治疗、诊断和预后方法,这可能会补充现有方法以实现精准治疗。
实现思路