本研究介绍了一种利用鞘脂作为辅助脂质,实现核酸如治疗性mRNA和DNA递送至中枢神经系统的脂质纳米颗粒制剂。该方法通过鞘内或脑内途径,提高了核酸递送的效率和安全性。
背景技术
脂质纳米颗粒是用于递送至细胞中以进行基因递送、mRNA递送、反义、RNA干扰以及其他用途的货物(诸如核酸货物)的有效运载体(carrier)。脂质纳米颗粒通常包含辅助脂质、胆固醇、可电离的脂质(例如,类脂质)、脂质-聚合物缀合物和核酸货物。脂质纳米颗粒通常以静脉内、肌内或皮下注射施用。示例性LNP组合物和/或可用于产生LNP的组合物(例如,类脂质)描述于美国专利号10,844,028、10,189,802、9,872,911、9,556,110、9,439,968、9,227,917、8,969,353和8,450,298以及美国专利申请公开号2017/0204075、2019/0177289、2017/0152213、2016/0114042、2015/0203439、2014/0322309、2014/0161830、2011/0293703和2010/0331234中,这些文献中的每一个的涉及可用于递送核酸货物的化合物和组合物的技术公开内容都以引用方式并入本文,并且其程度与本公开内容一致。脂质纳米颗粒的额外示例描述于美国专利号9,404,127、9,364,435和US 8,058,069号中,这些文献中的每一个的涉及可用于递送核酸货物的化合物和组合物的技术公开内容都以引用方式并入本文,并且其程度与本公开内容一致(还参见例如Sabnis S等人,用于mRNA递送的新型氨基脂质系列:非人灵长类动物的改善的内体逃逸以及持续的药理学和安全性(ANovel Amino Lipid Series for mRNA Delivery:Improved Endosomal Escape andSustained Pharmacology and Safety in Non-human Primates).Mol Ther.2018;26(6):1509-1519和Yonezawa S等人,基于脂质的纳米颗粒介导的siRNA递送的最近进展(Recentadvances in siRNA delivery mediated by lipid-based nanoparticles).Adv DrugDeliv Rev.2020;154-155:64-78)。如本文所述的脂质纳米颗粒、类脂质以及制备脂质纳米颗粒和类脂质的方法的示例描述于Whitehead KA等人,具有可预测的体内siRNA递送活性的可降解脂质纳米颗粒(Degradable lipid nanoparticles with predictable in vivosiRNA delivery activity).Nat Commun.2014年6月27日;5:4277.doi:10.1038/ncomms5277.PMID:24969323;PMCID:PMC4111939中。
尽管经由LNP胃肠外递送核酸取得了成功,但将核酸递送至中枢神经系统(CNS)的细胞仍存在重大障碍。需要用于将核酸有效递送至中枢神经系统细胞的媒介物。
实现思路