本技术涉及一种异双官能化合物，能有效诱导帕金森病相关蛋白LRRK2和PDE6D的降解。该化合物一端与LRRK2结合，另一端与泛素E3连接酶相连，从而促进LRRK2和PDE6D的降解，为帕金森病治疗提供新途径。
背景技术
帕金森病(Parkinson’s Disease，PD)是第二常见的神经退行性病症，目前影响着全球约1000万人。该数字预计到2040年将达到1750万(Dorsey et al.,J ParkinsonsDis.2018；8(s1):S3-S8.)，由于快速增长的老龄化人口，这引起了严重的公共健康问题和经济负担(Feigin et al.,Lancet Neurol.2019May；18(5):459-480.)。到目前为止，所有减缓PD的进展的尝试都已经失败，并且成功的治疗仍然是极其重要的未满足的医学需求。
由LRRK2基因编码的富含亮氨酸重复激酶2(LRRK2)是大的(286kDa)多结构域蛋白质。犰狳重复基序(armadillo，ARM)、锚蛋白重复结构域(ankyrin，ANK)、富含亮氨酸重复结构域和WD40重复结构域参与蛋白质-蛋白质相互作用；复合蛋白的Ras(ras of complex，ROC)和ROC的C端(C terminus of ROC，COR)串联结构域作为GTP酶发挥功能；激酶结构域是LRRK2研究最多的结构域，其负责在Ser-1292处的自磷酸化(Sheng et al.,Sci TranslMed.2012Dec 12；4(164):164ra161.)以及磷酸化参与囊泡运输的一组Rab GTP酶(Stegeret al.eLife 2016；5:e12813)。发现LRRK2在散发性PD和家族性PD二者中发挥作用(Tolosaet al.,Nat.Rev.Neurol.2020；16(2):97-107.)。RocCOR GTP酶结构域(R1441C/G/H，N1437H，Y1699C)和激酶结构域(G2019S，I2020T)中的病理性突变导致GTP酶和/或激酶活性改变，导致囊泡运输、细胞骨架动力学、自噬、溶酶体降解、神经传递、线粒体功能和许多其他与PD相关的致病标志的功能改变(Tolosa et al.,Nat.Rev.Neurol.2020；16(2):97-107.)。因此，认为靶向LRRK2的GTP酶和激酶活性是潜在的缓解疾病的PD治疗(Tolosa etal.,Nat.Rev.Neurol.2020；16(2):97-107.)，其中在过去描述了许多LRRK2激酶抑制剂，包括LRRK2-IN-1(Deng et al.,Nat.Chem.Biol.2011；7(4):203-5.、HG-10-102-01(Choi etal.,ACS Med Chem Lett.2012；3(8):658-662.)、MLi-2(Fell et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.2015；355(3):397-409.)、PF-06447475(Henderson et al.,J.Med.Chem.2015；58(1):419-32.)，以及DNL201和DNL151，它们是临床试验中最早的两种LRRK2激酶抑制剂(Tolosa et al.,Nat.Rev.Neurol.2020；16(2):97-107.)。然而，所有这些LRRK2激酶抑制剂都是ATP竞争性1型激酶抑制剂，它们通过优选地与LRRK2的闭合构象结合来增强LRRK2的错误定位和微管相关(Deniston et al.,Nature 2020；588(7837):344-349；Watanabe et al.Cell2020；182(6):1508-1518.e16.)，在肺和肾上观察到对囊泡运输的潜在不期望作用和在靶副作用(Andersen et al.Toxicology.2018；395:15-22；Baptista et al.Sci.Transl.Med.2020Apr 22；12(540):eaav0820.)。
因此已经提出和探索了替代的LRRK2靶向策略，例如G2019SLRRK2选择性抑制剂(Garofalo et al.,J.Med.Chem.2020；63(23):14821-14839；et al.,Eur.J.Med.Chem.2022；229:114080.)、LRRK2二聚化抑制剂(Helton et al.,ACSChem.Biol.2021；16(11):2326-2338.)、GTP酶抑制剂、反义寡核苷酸、2型LRRK2激酶抑制剂(Tasegian et al.Biochem J.2021；478(19):3555-3573.)，以及LRRK2蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)(Konstantinidou et al.,ChemMedChem2021；16(6):959-965.)(WO2020081682A1、WO2021194878A和WO2021194879A1)。然而，迄今为止还没有报道有效、快速和选择性的LRRK2降解剂。
诱导的靶蛋白降解是范式转换(paradigm-shifting)的药物发现方法。异双官能降解剂(也称为PROTAC)通过在靶蛋白附近募集E3泛素连接酶来诱导靶蛋白降解，导致靶蛋白的泛素化和随后的降解(Schapira et al.Nat.Rev.Drug Discov.2019；18(12):949-963.)。先前开发LRRK2 PROTAC的努力产生了三项专利(WO2020081682A1、WO2021194878A1和WO2021194879A1)和一份出版物(KonstantiniDou et al.,ChemMeDChem2021；16(6):959-965.)。然而，所有这些报道的化合物都是基于cereblon的，其最多显示适度的LRRK2降解和/或是缓慢的降解剂。
需要确定靶向LRRK2的GTP酶和激酶活性，特别是用于治疗帕金森病和相关疾病的更快、更有效且经口可生物利用的和/或血脑屏障渗透的LRRK2 PROTAC降解剂。
实现思路