本项技术介绍了一种新型多肽——人工免疫受体(AIR),它作为一种细胞疗法的新工具,能够使调节性T细胞感应环境信号并将其转化为类似Treg TCR的激活反应。
背景技术
调节性T细胞(Treg)是在体内具有各种功能的关键T细胞群体。Treg促进针对自体抗原、变应原和共生体的耐受性,从而限制免疫细胞的自体反应性和过度炎症。Treg主转录因子Foxp3的突变在小鼠和人中导致致死性多器官自身炎症((Nat Genet,2001.27(1):18-20;Nat Genet,2001.27(1):68-73)。在过去几年中,Treg在保护组织稳态和组织再生方面发挥另外的功能变得明显(Immunology,2020.161(1):4-17)。基于这些事实,Treg可以被认为是用于自身免疫障碍的有希望的现有药物,并且临床试验已经证明基于Treg的细胞疗法的安全性和功效(Front Immunol,2019.10:43;Science,2018.362(6411):154-155)。
目前将嵌合抗原受体(CAR)技术应用于Treg的新概念是下一个步骤,以增强过继性Treg细胞疗法的效力(Nat Rev Drug Discov,2019.18(10):749-769)。临床前研究已经证明,在消除移植后的移植物抗宿主疾病(GvHD)和移植物排斥中的同种免疫反应中,具有CAR指导的(自身-)抗原特异性的工程化Treg优于仅具有天然多克隆TCR谱系的Treg的优越性(Sci Transl Med,2020.12(557);Am J Transplant,2020.20(6):1562-1573;J ClinInvest,2016.126(4):1413-24;Am J Transplant,2017.17(4):917-930;Am JTransplant,2017.17(4):p.931-943)。CAR-Treg还在临床前模型中有效地用于治疗哮喘、血友病A、1型糖尿病、实验性自身免疫性脑炎(EAE)和炎性肠病(IBD)(JNeuroinflammation,2012.9:112;J Immunol Methods,2021.488:112931;Mol Ther,2014.22(5):1018-28;Front Immunol,2017.8:p.1125;J Autoimmun,2019.103:p.102289)。
然而,在人自身免疫疾病中,在许多情况下,可用作CAR-Treg的潜在靶标的所牵涉的自身抗原是未知的,或在没有一致抗原的情况下影响多个器官和组织。相反,炎症介质在许多炎性疾病中显示出高冗余,并且对于此类疾病的发展具有功能重要性。尤其是,肿瘤-坏死因子(TNF)家族的细胞因子涉及许多不同的炎性和自身免疫性疾病,并且TNF受体(TNFR)激活的治疗干预是许多炎性疾病的重要治疗选项(Trends Immunol,2012.33(3):144-52)。这些考虑引导我们开发用于工程化Treg细胞疗法的新概念并且产生靶向这些炎症介质而不是组织特异性抗原的人工免疫受体(AIR)。
我们致力于TNF家族的靶标并且选择配体LIGHT和Lα1β2、TNFα和TL1A的受体,因为这些细胞因子在许多自身免疫性疾病中具有多效性作用。临床前疾病模型和患者数据表明,通过相应的受体HVEM和LTBR的LIGHT和Lα1β2信号传导增强IBD、自身免疫性肝炎、哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化症和GvHD的病理学(综述见于Immunol Rev,2008.223:202-20)。TL1A及其受体DR3的作用已描述于各种炎性疾病中。使用阻断性抗体或TL1A-和DR3-缺陷小鼠的研究证明了这种受体-配体系统在IBD、关节炎和EAE中慢性炎症的诱导和维持中的关键参与。此外,患者数据和全基因组关联研究指向TL1A-DR3在人类疾病中的基本影响(综述见于FEBS Lett,2017.591(17):2543-2555)。自从在1984年的发现以来,TNF家族的最突出的成员,TNFα本身已经被广泛地研究。其促炎功能体现在多种疾病中,其中包括强直性脊柱炎、IBD、类风湿性关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮和幼年特发性关节炎(综述见于Crit Rev Immunol,2019.39(6):439-479)。
AIR作为细胞疗法的新合成工具允许Treg感测这些环境信号并将这些转化成TregTCR样激活程序,使得Treg细胞能够独立于特异性TCR-或CAR-抗原并且独立于内源性TCR-MHC限制来实现它们的抑制和组织保护功能。
某些构建体是本领域已知的,其与本发明的构建体共有某些特征。例如WO2021/051195公开了缺乏CD3ζTCR信号传导结构域的构建体。然而,另外的CD3ζTCR信号传导结构域提供了超出CD3T细胞信号传导结构域的共同功能的多种优点。由于CD3ζ结构域的存在,本发明的AIR直接在信号级联的主要信号上发挥它们的功能。如本文所示,不具有CD3ζ结构域的AIR构建体是无功能的。WO 2021/051195的构建体仅能够调节辅助信号,而不能调节细胞的TCR样激活。
实现思路