冠状动脉钙化(CAC)和CAC进展是急性心肌梗塞(AMI)和心血管死亡的有力预测指标。甲萘醌-7(MK-7)是一种维生素K2，是参与抑制动脉钙化的蛋白质羧化的辅助因子，并被认为可以降低主动脉瓣狭窄患者中主动脉瓣钙化(AVC)的进展速度。 此外，缺血性心脏病引起的死亡人数在男性和女性中分别占19％和20％，因此预防至关重要。缺血性心脏病通常不为人知，直到出现心肌梗塞的症状。然而，亚临床冠状动脉疾病很容易通过非造影心脏CT扫描为冠状动脉钙化(CAC)检测出来。CAC随着年龄而增加，并且男性的CAC评分高于女性。在没有CAC的人群中，未来患心血管疾病(CVD)的风险非常低，但随着CAC评分增加，缺血性心脏病的风险也会增加。因此，为了预防CVD，识别和治疗患有严重CAC的个体很重要。 血管钙化是一个缓慢进展的过程，是由促进和抑制血管壁钙沉积的机制之间的不平衡引起的，而维生素K依赖性蛋白质在这种抑制中起着至关重要的作用。最常见的K维生素是叶绿醌(维生素K1)，因为它对于激活几种凝血因子至关重要。甲萘醌(维生素K2)是另一种非常重要的维生素K种类。维生素K2被认为是与抑制动脉钙化相关的蛋白质(即基质-Gla蛋白(MGP))的γ-羧化所必需的。如果没有这些活化的蛋白质，细胞钙吸收的平衡以及骨骼和血管中的矿化过程就会受损。 维生素K2通过与乳糜微粒相关的淋巴进入循环，乳糜微粒直达肝脏。肝外分布通过LDL颗粒促进，其中长链甲萘醌的存在高于短链甲萘醌。所有表达LDL受体的组织都将成为维生素K2，尤其是长链甲萘醌，如MK-7的靶标(Schurgers,L.J.和C.Vermeer(2002)以及Shearer,M.J.和P.Newman(2008))。 体内有20种已知的维生素K依赖性蛋白质(VKDP)，其中维生素K2作为辅助因子通过羧化过程激活这些蛋白质(Simes,D.C.,et al.(2020))。基质Gla蛋白(MGP)在血管平滑肌细胞中表达，是血管钙化的强效抑制剂。基质Gla蛋白如何发挥作用的关键在于其羧基。基质Gla必须羧化才能正常发挥作用，维生素K2与γ-谷氨酰羧化酶一起作为这种酶促反应的辅助因子。在维生素K2存在的情况下，基质Gla蛋白会发生羧化，这意味着它被“开启”以排斥钙渗透。维生素K2不足会导致基质Gla羧化不足或“关闭”，这意味着它不能抑制钙渗透到软组织中。体内维生素K2状态的一种常用生物标志物是去磷酸化未羧化MGP(dp-ucMGP)。这种生物标志物是MGP的非活化形式，其水平高反映了维生素K2状态低，反之亦然。 几种VKDP具有抗炎功能，如蛋白质C、蛋白质S、Gas 6和GRP(Simes,D.C.,et al.(2020))。此外，还有数据显示了维生素K2的独立于γ-谷氨酰羧化酶的抗炎调节作用。通过使用人类单核细胞衍生的巨噬细胞，Pan及其同事发现，当细胞用维生素K2(甲萘醌-7)预处理时，细胞因子释放(TNF-α、IL-1α、IL-1β)受到抑制，科学家能够显示剂量反应关系(Pan,M.H.,et al.(2016))。其他研究组(Ohsaki,Y.,et al.(2006)和Reddi,K.,et al.(1995))发现IL-6也具有相似的抑制作用。促炎细胞因子的释放主要通过NF-kB信号通路调节，而维生素K被证明可以抑制NF-kB释放IkB，从而允许其进入细胞核(Ohsaki,Y.,et al.(2010),Ozaki,I.,et al.(2009),Xia,J.,et al.(2012))。 他汀类药物因其降脂作用和预防心血管事件而得到广泛使用。2015年，提出了一个有争议的假设，即他汀类药物的作用不仅抑制胆固醇的合成，而且通过抑制HMG-CoA还原酶也抑制了异戊烯中间体的水平，从而也抑制了体内维生素K1向K2的转化(Okuyama,H.,etal.(2015))。由于维生素K2对指向肝外组织的LDL颗粒具有更高的偏好，因此使用他汀类药物可能导致肝外维生素K缺乏，从而导致不同组织中VKDP的激活减少。一项横断面临床试验研究了他汀类药物的使用、CAC以及VKDP激活水平之间的联系。作者发现他汀类药物使用者的CAC评分更高，他们没有发现MGP的羧化状态有任何差异，然而，他们发现他汀类药物使用者的VKDP骨钙素的非羧化形式的水平明显更高(Zhelyazkova-Savova,M.D.,et al.(2021))。 目前，尚无关于补充维生素K2的建议。此外，众所周知，西方世界的维生素K2每日摄入量不足以满足完全活化MGP的要求。此外，尚无关于维生素K1或维生素K2毒性的记录，世界卫生组织也没有设定维生素K摄入量的公差上限。 最近的AVADEC试验研究了高剂量维生素K2补充剂对主动脉瓣钙化进展的影响，该试验发表于Diederichsen ACP et al.(2022)。该出版物披露了对主动脉瓣钙化评分超过300个任意单位的男性受试者的治疗。然而，在该研究中，主动脉瓣钙化进展并未显著减少。 EP1728507 A1在对大鼠的研究中披露，维生素K的高摄入可去除已经受到预先存在的钙化影响的血管中的钙化沉淀物。 EP2558084 B1在对大鼠的研究中公开了一种包含维生素K成分和烟酰胺成分的药物组合物，用于预防或治疗伴随骨外钙化的疾病。 WO19021232 A1涉及一种组合物，包含K族维生素或其类似物和衍生物、无机镁盐和铁(III)氧化物、复合物或盐、药物或食品级赋形剂、添加剂和/或共配方，用于在体外实验中治疗血管钙化的预防或治疗方法(实验模型由从大鼠主动脉中取出的钙化血管平滑肌细胞组成)。 WO19191773 A1公开了给哺乳动物施用维生素K，包括维生素K2，以快速逆转血管的钙化。WO19191773 A1进一步公开了对肾移植患者进行的临床研究，以便研究维生素K2补充剂对动脉硬化的有效性和安全性。 EP1728507 B1公开了使用维生素K2(例如与维生素D结合)来逆转大鼠模型中的血管钙化。 Geleijnse J.M.et al.(2004年)披露了饮食中甲萘醌对55岁及以上、基线时无心肌梗塞病史的男性和女性的主动脉钙化和冠心病(CHD)的影响。 Shea M.K.et al.(2009)披露了维生素K1(叶绿醌)补充剂对60-80岁之间老年男性和女性CAC进展的影响，这些男性和女性在基线时没有已知的冠心病(无症状)，并得出结论，维生素K1补充在与推荐量的钙和维生素D一起服用时，可以降低无症状老年男性和女性现有CAC的进展。 上述现有技术文献均未公开或建议对患有严重CAC(定义为CAC评分≥400，即患急性心肌梗塞(AMI)风险较高的患者)的受试者(例如人类患者)施用或补充维生素K2。 因此，为患有严重CAC(定义为CAC评分≥400)的患者亚组提供一种降低冠状动脉钙化进一步进展的治疗方法将是有利的。