本技术介绍了一种新型化合物及其衍生物,包括式(I)化合物、其互变异构体、对映体和非对映体,其中R1、R2、R3和X的定义与权利要求和说明书中所述一致。这些化合物以其独特的抗菌特性,为抗细菌剂领域提供了新的解决方案。
背景技术
坎格瑞洛(Cangrelor)是三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)的合成类似物,其属于经N-烷基-2-取代的ATP类似物,并且是P2Y12
受体的强效拮抗剂,P2Y12
受体是G蛋白偶联的嘌呤受体,其是血小板活化的重要组分。坎格瑞洛由下式II表示:
或由式III表示的其钠盐表示:
坎格瑞洛是目前唯一可用于临床用途的静脉内血小板P2Y12
抑制剂。它提供迅速、强效和可靠的抗血小板作用。这样的药理学特性允许克服经口P2Y12
抑制剂的限制,该经口P2Y12
抑制剂的特征在于其起效不可避免地延迟,这在其中胃肠吸收进一步受损的高风险短期环境中会增强(De Luca et al.,J Am Heart Assoc.2021;10:e022125)。
抗生素用于预防或治疗细菌感染。然而,由于细菌快速发生抗性机制的能力以及抗生素滥用,我们目前面临抗性细菌在全世界的全球传播。目前可用的抗生素越来越无效,并且对常见感染(例如尿路感染、败血症、性传播感染和某些形式的腹泻)的治疗选择有限。这种现象还威胁到手术、化学治疗或其他治疗的安全性。
世界卫生组织(World Health Organization)预测,到2050年,抗生素抗性每年可导致1000万人死亡。The Lancet(2022)的研究表明,在2019年,抗性细菌直接导致127万人死亡(Antimicrobial Resistance Collaborators.Global burden of bacterialantimicrobial resistance in 2019:asystematic analysis.Lancet.2022Feb 12;399(10325):629-655.doi:10.1016/S0140-6736(21)02724-0)。
由革兰氏阳性菌引起的感染代表了主要的公共卫生负担,不仅在发病率和死亡率方面,而且在关于患者管理和实施感染控制措施的提高的支出方面。更具体地,金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和肠球菌(enterococci)是医院环境中已确定的病原体,并且它们频繁的多药抗性使治疗复杂化。
金黄色葡萄球菌是重要的高毒力病原体,导致从相对良性的皮肤感染到危及生命的病症,例如心内膜炎和骨髓炎的广泛的临床表现。它也是共生细菌(在约30%的人群体中定殖)。
自20世纪90年代以来,金黄色葡萄球菌流行病学发生了两个主要转变:群体相关的皮肤和软组织感染的流行(主要由特定的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌[methicillin-resistant S.aureus,MRSA]菌株驱动),以及健康护理相关的感染(尤其是感染性心内膜炎和假体装置感染)数量的提高。患有MRSA感染的患者比患有药物敏感性感染的人死亡的可能性高64%。
因此,本领域迫切需要新的抗细菌治疗替代物。
金黄色葡萄球菌的致病性取决于广泛的毒力因子的表达。在这些因子中,毒素是关键的毒力决定因素,具有细胞毒性特性,使细菌能够逃逸宿主免疫系统。类胡萝卜素色素葡萄球菌黄素有助于金黄色葡萄球菌抵抗通过宿主中性粒细胞的活性氧物质依赖性杀伤。细菌毒力还由细菌通过不同机制黏附至宿主组织或表面的能力决定,这是细菌定殖、生物膜形成和感染的起始步骤。
典型抗生素的抗细菌治疗替代物涉及能够抑制细菌毒力因子的药剂(所谓的抗毒力剂)。临床试验目前正在测试用于预防或治疗多重抗性细菌感染的这样的抗毒力剂(Imperi F,Chen W,Smani Y.Front Microbiol.2021;12)。这些抗毒力剂代表抗生素的有价值的替代物(Ogawara H.JAntibiot(Tokyo).2021;74:24-41)。事实上,与抗生素相比,这些药物不会对细菌施加高的选择性压力,从而限制了抗性的发展和毒力基因的散播。
在2017年,C.Oury et al.在EP3509598B1中描述了三唑并(4,5-D)嘧啶衍生物用于预防和治疗细菌感染的新的用途,但三唑并(4,5-D)嘧啶衍生物(例如替格瑞洛(Ticagrelor))通常不溶于水性环境或介质。
实现思路