本技术涵盖了一种新型STING激动剂前药化合物及其脂质体配方和制造技术。该前药化合物以通式(I)表示,包括其药学上可接受的盐和脂质体制剂,旨在提高药物的稳定性和生物利用度。
背景技术
干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon genes,STING),也被称为跨膜蛋白173、干扰素调节因子3的调控激活因子以及内质网干扰素刺激蛋白等,主要表达于人的巨噬细胞、T淋巴细胞、树突状细胞、内皮细胞、上皮细胞及成纤维细胞等的粗面内质网、线粒体及微粒体的外膜上。STING的激活能够诱导I型干扰素及其调控的下游基因产物表达进而有效地抑制病毒复制、清除被病毒感染的细胞并提高机体对癌细胞的免疫应答效率。
目前,STING激动剂类抗肿瘤药物开发取得了较大的进展,以单独或联合免疫检查点抑制剂方法控制肿瘤生长,多个药物已经进入临床研究。STING激动剂主要分为核苷酸和非核苷酸两类。核苷酸类的STING激动剂主要为天然的环状二核苷酸(cyclicdinucleotide,CDN)及其类似物。然而,CDN及其类似物合成困难,分子通常呈负电性,与细胞膜的电荷性质相似,导致入胞困难,并且注射后容易被酶降解,或被快速代谢清除。因此目前正在进行临床试验的环二核苷酸类STING激动剂(如Aduro-S100和MK-1454)只能通过瘤内注射给药,这意味着它们只能适用于手术可及的实体瘤,但可能不适用于已经扩散或转移的癌症,严重限制了它们的应用。鉴于上述局限性,第二代STING激动剂以非核苷酸类分子如MSA-2和SR717为代表,能够采用系统性给药模式来发挥具体的抗肿瘤疗效。
从I型干扰素和I型干扰素诱导化合物作为抗病毒和抗癌药剂的潜力来看,还存在对能够诱导强效I型干扰素产生的新药剂的需求。随着证明该cGAS-STING胞质DNA感受途径具有显著的诱导类型I型干扰素的能力的数据增长,STING激活剂的研发将在当今免疫疾病治疗背景中取得重要的地位。
脂质体是目前被FDA批准可用于临床、应用较广的药物载体,具有较好的临床转化前景。脂质体是主要由磷脂形成的具有双分子层结构的封闭囊泡,该载体既可将疏水性药物融合到脂质双层,也可将亲水性药物封装至内腔,从而防止药物降解和失活,改善药代动力学和组织分布。STING激活剂和脂质体递送载体的有机结合,将有望大大提高STING激活剂的免疫治疗效果。
实现思路