本项创新涉及一种新型芳基哌啶化合物及其合成技术、药物配方和医疗应用。该化合物以结构式(I)呈现,包括其异构体、前药、稳定同位素衍生物以及药学上可接受的盐类或它们的混合物。
背景技术
基因表达的表观遗传调控是蛋白质产生和细胞分化的重要生物学决定因素,并且在许多人类疾病中起着重要的致病作用。表观遗传调控涉及遗传物质的可遗传修饰但不改变它的核苷酸序列。表观遗传调控是通过对DNA和蛋白质选择性和可逆的修饰介导的,来控制染色质转录活性和非活性状态之间的构象转变。这些共价修饰可由酶如PRMT5等甲基转移酶调控,其中很多与可导致人类疾病的特定基因改变有关。
蛋白质精氨酸甲基转移酶(Protein arginine methyltransferase,PRMTs)催化精氨酸甲基化,将S-腺苷甲硫氨酸(SAM)上的甲基转移到蛋白质精氨酸残基的胍基氮原子上,并通过影响底物蛋白的活性和蛋白质-蛋白质相互作用来调节多种细胞过程,如细胞生长、分化和增殖。目前,有9种人类PRMTs(PRMT1-9)被发现,根据其单甲基化、不对称二甲基化(aDMA)和对称二甲基化功能(SDMA),可将其分为I型(PRMT1-4、6和8)、II型(PRMT5和9)和III型(PRMT7)。
研究表明,PRMT5的敲除导致细胞生长减缓,而PRMT5的过度表达导致细胞过度增殖。PRMT5在胶质母细胞瘤、肺癌、淋巴瘤、乳腺癌和结肠直肠癌中的表达均出现上调。此外,MTAP基因缺失的癌细胞对PRMT5的抑制更加敏感。MTAP在40%的胶质母细胞瘤、25%的黑色素瘤、尿路上皮癌和胰腺癌、15%的非小细胞肺癌中缺失。MTAP缺陷型细胞积累代谢物MTA,其与PRMT5结合形成PRMT5-MTA复合物,从而抑制PRMT5甲基转移酶活性。
第一代PRMT5抑制剂主要分为SAM非竞争型和SAM竞争型抑制剂,代表性药物有GSK-3326595、JNJ-64619178、PF-06939999、PRT543、PRT811,它们均对PRMT5具有无选择性的抑制活性,还与患者剂量限制性的血小板减少症、贫血、中性粒细胞减少症有关,存在副作用大、治疗指数低的缺陷,这限制了第一代PRMT5抑制剂的应用。第二代PRMT5抑制剂能特异性地作用于MTAP缺失的肿瘤,从而提高对肿瘤的选择性,降低毒副作用。
实现思路