本技术涉及一种利用miR-29b的外泌体小核酸药物递送系统,旨在治疗视神经损伤。该系统通过负载agomiR-29b的外泌体,显著提升治疗效果,为视神经退行性疾病提供新的治疗策略。
背景技术
视网膜由神经元-胶质细胞-血管构成神经血管单元,共同参与并维持着神经元的正常生理功能以及受损神经元的修复。青光眼不仅表现有RGC凋亡、神经纤维丢失、血流灌注不足,还涉及免疫炎症反应、氧化应激以及纤维化等病理过程。视神经退行性病变被认为是永久性视功能丧失的重要原因,能够开发有效的神经保护和再生修复新技术新方法至关重要。近年来,细胞再生治疗带来了新的希望,但也面临着细胞来源问题和制备、移植、存活、免疫排斥反应以及组织整合性等众多困难。研究表明,细胞移植的治疗效果主要是通过其分泌的因子以营养神经或调控微环境稳态,而极少量细胞整合到局部组织中,且整合的细胞是否发挥正常生理功能尚不明确。
基因治疗是另一个广泛关注的神经退行性疾病的创新治疗方案,成为新药研发的重点领域,研究认为个性化RNA药物有可能彻底打破药物研发一贯传统思维。目前siRNA、ASO、miRNA等小核酸类药物的研发如火如荼,部分药物已获批上市。然而,基因药物的研发仍面临着如何保持其稳定性及有效递送等问题。基因药物递送方式包括病毒载体,脂质纳米颗粒(LNP)等非病毒类,但都具有各自的局限性。病毒载体需要克服载荷大小限制,可能引发免疫反应、制造过程繁琐等挑战,而LNP通常会被肝脏吸收,靶向肝脏以外的组织仍然是需要攻克的难关。虽然基于腺相关病毒(AAV)的基因药物递送获得了极大进展,但也有患者因大剂量注射而败血症死亡的报道,一项基于AAV基因治疗的大动物模型10年跟踪评估中发现潜在致癌性等。在非人灵长类研究中发现AAV载体递送的miRNA药物在小脑中存在毒性,该毒性与内源性miRNA无关,而与AAV上反向末端重复序列驱动的转录相关。因此,AAV载体仍面临长期安全性及包装容量限制等问题,而高额的治疗费用亦令人望而却步。
外泌体具有免疫原性低、容易通过生物屏障(如血-脑屏障、血-眼屏障)、其工程化的外泌体荷载基因药物等优势明显,有望作为生物标志物、细胞替代疗法和新型药物递送系统,在精准医学发展上有着光明的前景。大量研究表明,外泌体在疾病的诊断和治疗上都具备很好的应用潜力。
但目前尚无有关MiR-29用于视神经退行性疾病治疗领域的相关报道,更无MiR-29高表达的外泌体用于视神经退行性疾病治疗领域的相关报道。
实现思路