本技术涉及药物制剂领域,介绍了一种新型麦考酚酯微粉剂及其制备技术,包括麦考酚酯丸芯和包衣膜。该微粉剂的丸芯粒径范围为50至200微米,旨在提高药物的生物利用度和疗效。
背景技术
吗替麦考酚酯(Mycophenolate mofetil,MMF)又称霉酚酸酯,是霉酚酸(麦可酚酸,Mycophenolic acid,MPA)的2-吗啉基乙酯化产物,结构如下所示。吗替麦考酚酯由瑞士罗氏(Roche)公司开发,商品名为骁悉(CellCept)。
吗替麦考酚酯为白色或类白色结晶性粉末,无臭。在二氯甲烷中极易溶解;在乙腈、乙酸乙酯和0.1mol/L盐酸溶液中溶解;在甲醇中略溶,在乙醇中微溶,在水中不溶。随着pH的增大,原料药的溶解度显著降低,呈现为pH依赖型,在pH值4.5的醋酸盐缓冲液中,溶解度为1.31mg/ml。
吗替麦考酚酯对紫外线不稳定,在紫外线的照射下,易转化为Z-异构体。美国药典第38版和中国药典2015年版胶囊和片剂设定了Z-吗替麦考酚酯检查项。
吗替麦考酚酯是麦考酚酸(MPA)的前体药物,口服吸收迅速,并迅速转化为具有活性的MPA。口服给药后在全身吸收前就代谢为MPA,发挥治疗效应。MPA是高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂,可抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径,MPA对淋巴细胞具有高度选择性。临床上用于肾移植后排斥反应的预防和难治性排斥的治疗。此外,也有将吗替麦考酚酯应用于其他适应症的临床研究报道,如难治性肾病、狼疮性肾炎、难治性过敏性紫癜、多发性肌炎/皮肌炎等。
临床应用中发现,吗替麦考酚酯易引起胃肠道等不良反应,如腹痛腹泻、呕吐、恶心等,影响受者生活质量和情绪状态,降低其依从性和耐受性,部分患者需减少用药甚至停止用药,导致服用药量减少甚至停药,对用药预期造成较大的负面影响,明显增加了受者急性排斥反应的发生风险。
胃内降解产生的2-吗啉基乙醇可能是产生胃肠道反应的影响因素之一。诺华公司开发了麦考酚钠肠溶片,用钠盐取代了吗替麦考酚酯分子结构中的酯基团,目的是在预防肾移植免疫排斥的同时,降低酯基团对消化道造成的不良反应。麦考酚钠肠溶片治疗受者较吗替麦考酚酯的峰浓度较高,且麦考酚钠肠溶片在pH值≥5的环境中才能被溶解,主要经小肠吸收,相比吗替麦考酚酯胃内吸收更晚。移植物的存活时间与移植术后急性排斥反应和慢性排斥反应的发生密切相关,而急性排斥反应与移植术后早期免疫抑制剂的管理息息相关。麦考酚酸钠肠溶片,达峰时间慢不利于抑制急性排斥反应。
吗替麦考酚酯的不良反应的发生,还可能与药物剂量有关。MPA的血药浓度水平,特别是MPA药物浓度-时间曲线下面积与感染、移植术后排斥反应、胃肠道不良反应等的发生率存在明显的相关性。因此,临床上市场通过连续监测霉酚酸的药物浓度,适时调整药物的服用剂量,指导患者的个体化用药,从而减少排斥反应的发生,降低药物不良反应的发生。
另外,文献报道,霉酚酸类药物的药代动力学方面的个体差异很大,不同患者的AUC可相差10倍。血药浓度过高易引起不良反应的发生,而当血药浓度过低时又易引起免疫抑制不足。
目前临床上可用于儿童的吗替麦考酚酯制剂仅有混悬剂和分散片,剂型选择较少。现有技术中,公开号为CN108066322A的中国专利文献公开了一种吗替麦考酚酯缓释胶囊,该吗替麦考酚酯缓释胶囊由丸芯和缓释衣膜组成,丸芯包括吗替麦考酚酯、去氧胆酸钠、微晶纤维素和羟丙甲基纤维素;缓释包衣包括十二烷基磺酸钠、滑石粉、聚乙烯醇、聚氧乙烯硬脂酸酯;该发明中,选用上述组分制成的缓释包衣具有很好的稳定性,可长期储存,维持药物的平稳释放。但是达峰时间慢不利于抑制急性排斥反应。
实现思路