本技术涉及烷氧基噻吩甲酰芳胺化合物及其在医药领域的应用，涵盖了式(1)所示的烷氧基噻吩甲酰芳胺化合物及其药学上可接受的盐。这些化合物具有潜在的药用价值。
背景技术
动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是许多心脑血管疾病的主要病理基础之一，因此，抗动脉粥样硬化药物的研究成为当前药物研发领域的热点。
有研究提出了多种抗动脉粥样硬化的潜在药物靶标如：鞘磷脂合酶抑制剂、PPAR激动剂、输注载脂蛋白、肝脏X受体激活剂和磷脂转移蛋白(PLTP)抑制剂等；尤其是鞘磷脂(sphingomyelin,SM)及其代谢酶在引起脂蛋白改变的同时介导一系列细胞过程，表明其在动脉粥样硬化发生发展进程中扮演着重要的角色。业内认为降低血浆中鞘磷脂水平或抑制SM的合成可达到减缓或阻止动脉粥样硬化发生发展的目的。
此外，研究人员发现鞘磷脂合酶(Sphingomyelin synthase,SMS)可调节神经酰胺(ceramide)与卵磷脂(PC)合成SM，是鞘磷脂从头合成途径最后一步的关键酶。鞘磷脂合酶主要有三个亚型，鞘磷脂合酶1(SMS1)、鞘磷脂合酶2(SMS2)和鞘磷脂合酶相关蛋白(SMSr)。研究显示，通过抑制SMS2降低鞘磷脂水平可成为治疗动脉粥样硬化的新方法，SMS2作为抗动脉粥样硬化的新靶标具有潜在优越性，SMS2选择性抑制剂将有可能成为新型的抗动脉粥样硬化的治疗药物。除此之外，有研究发现SMS2缺乏可以防止高脂饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗，同时在SMS2基因敲除小鼠的肝脏中，很难观察到大的成熟的脂肪斑块，表明SMS2参与肝脏脂肪斑块的形成且可诱导肥胖和II型糖尿病的发生(Mitsutake et al.,2011)。鞘磷脂合酶小分子抑制剂将可能用于预防和治疗II型糖尿病、肥胖和脂肪肝等代谢综合征。文献报道SMS2基因敲除能明显改善由高脂喂养的小鼠发生炎症和胰岛素耐受以及其他代谢性综合征(Mitsutake et al.,2011)。SMS2小分子抑制剂将可能用于预防和治疗结肠炎及其结肠炎相关的、结肠癌、肺水肿和肺损伤等炎症相关疾病。研究发现，SMS2可促进乳腺癌细胞的EMT过程(Zheng et al.,2019)、结肠癌细胞耐药(Jin et al.,2016)、卵巢癌的生长与转移(Jing et al.,2021)、乳腺癌肿瘤微环境中巨噬细胞M2型极化(Deng et al.,2020)、恶性淋巴瘤的浸润(Taniguchi et al.,2020)以及白血病细胞的生长(JP2021-165292A；WO2005032492)等。鞘磷脂合酶小分子抑制剂将可能用于预防和治疗恶性肿瘤，如三阴乳腺癌、结肠癌、白血病、卵巢癌等。SMS2的缺失可抑制脑内鞘磷脂的含量与聚集，减少Aβ的含量(Kidani et al.,2012；Yuyama et al.,2014；Hsiao et al.,2013)。SMS2小分子抑制剂将可能用于预防和治疗中枢系统疾病，如阿尔兹海默症等神经退行性疾病。文献公开干眼症的泪液里有一些脂质异常，包括了鞘磷脂(Ham et al.,2006；Paranjpe etal.,2019)，提示SMS2抑制剂可用于预防和缓解干眼症等鞘磷脂异常代谢相关疾病。
随着SMS生物学功能研究的深入，人们发现SMS2与多种疾病的发生和发展相关。近年来，多种SMS抑制剂相继被发现且部分已应用到某些疾病治疗模型评价中来。Aimin Meng等利用一种选择性肿瘤细胞毒剂——D609处理U937人单核细胞白血病细胞，检测细胞内ceramide和DAG水平衡量SMS的抑制程度，发现D609诱导的细胞死亡存在一定的时间和浓度依赖性，并伴随着细胞内高水平的ceramide和低水平的SM与DAG；利用PKC抑制剂和激动剂分别联合D609处理细胞，发现PKC抑制剂可增加细胞凋亡，激动剂则相反，从而在一定程度上证明了SMS是一个D609潜在的作用靶点(Meng et al.,2004)。Salma Y等发现分离自海绵的Jaspine B可明显抑制黑色素瘤细胞的SMS活性且可诱导黑色素瘤细胞凋亡(Salma etal.,2009)。Mahadeva M.M.Swamy等通过设计合成的一系列ceramide类似物，如化合物17j，具有一定的SMS抑制作用(Swamy et al.,2018)。Muhamad Aqmal Othman等发现一种分离自Myristica cinnamomea King果实的化合物Malabaricone C可抑制SMS2，但对SMS2和SMS1的选择性较低，可明显降低HFD诱导小鼠的体重增加、糖耐量抵抗与肝脏脂肪变性水平(Swamy et al.,2018)。Ryutaro Adachi等建立了一种放射性氢底物标记的SMS测活体系，并通过高通量筛选与结构优化获得了一类具有较好SMS2抑制活性与选择性的喹诺酮类化合物(如化合物3)(Adachi etal.,2017)；类似地，Takafumi Yukawa等通过对上述喹诺酮类化合物进行修饰，得到了一类1,8-二氮杂萘-2-酮类化合物，如化合物37(Yukawa et al.,2020)。Xiaodong Deng等通过虚拟筛选和酶活测定筛选并设计出一类新型2-苄氧基苯乙腈衍生物，具有初步的SMS2抑制活性，如D2(Deng et al.,2014)。Ya-li Li等通过虚拟筛选得到一类SAPA系列化合物对SMS1具有较好的抑制活性，如SAPA1a(Li et al.,2015)。Xiang-Yu Qi等通过骨架跃迁结合分子对接设计合成了一类具有较好的SMS2抑制活性与选择性的噁唑并吡啶衍生物(Qi et al.,2017)，如QY16。Mingguang Mo等通过骨架跃迁和关环得到了一类苯并异噁唑类衍生物，并发现该类化合物中的15w具有较好的SMS2的抑制活性与选择性与良好的药代动力学性质，在50mg/kg口服剂量下能显著抑制db/db小鼠体内炎症因子水平，降低LDL-C和升高HDL-C水平(Mo et al.,2018)。Yali Li等利用电子等排等手段设计并得到了一类水杨酰胺衍生物，并发现该类化合物中Ly93具有较高的SMS2抑制活性与选择性，可剂量依赖性抑制肝脏SMS活性，降低血浆SM水平，最终抑制动脉粥样硬化的发展；体外试验结果表明，Ly93以剂量依赖性的方式减少了Huh7细胞的apoB分泌，降低了巨噬细胞的SMS活性，增加了胆固醇外流；同时，Ly93可抑制LPS介导的巨噬细胞促炎因子和趋化因子的分泌(Li et al.,2019)。Hadya Virupaksha Deepak等发现一种分离自Rhododendrondauricum植物中的化合物Daurichromenic acid(DCA)可抑制SMS的活性，且表现出抑制Aβ的聚集(EC50
＝57μM)的初步活性(Deepak etal.,2020)。总体来讲，虽然已经有许多SMS抑制剂被相继发现，但SMS2抑制剂的结构类型和成药性尚需进一步优化。
实现思路