本技术涉及生物医药和分子生物学技术,特别是一种BBI608纳米粒及其制备方法和应用。该纳米粒采用生物相容性佳、可降解的疏水性聚乳材料,旨在提高药物的生物利用度和疗效。
背景技术
本发明背景技术中公开的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解,而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
肝细胞癌(HCC)是全球最常见的恶性肿瘤之一。作为一种消化系统恶性肿瘤,HCC在早期具有隐匿的特征,大多数患者发病时已进入晚期,治疗难度大且复发率高。对于晚期HCC,索拉非尼是十多年来全身治疗的一线药物,然而它的临床疗效并不理想,仅能延长患者三个月的生存期。因此寻找肝癌发生发展的新机制、发现潜在的干预靶点至关重要。
作为众多致癌信号通路的汇聚点,信号转导和转录激活因子3(Signaltransducer and activator of transcription 3,STAT3)在调节抗肿瘤免疫反应中发挥着核心作用。大量研究表明,在HCC中经常出现STAT3的过度表达和组成型激活,抑制多种免疫激活因子的表达或促进免疫抑制因子的产生,且与患者的不良预后相关。IL-6和IL-22是激活HCC细胞中STAT3信号的主要刺激物,激活的STAT3通过对靶基因的转录调控、与NF-κB的合作以及调控miRNA的表观遗传促进HCC细胞的增殖、抗凋亡、迁移、侵袭、血管生成和干细胞特性。因此,靶向STAT3信号通路已成为许多癌症的治疗策略。
目前,STAT3的直接抑制剂可分为三类:肽类、小分子化合物和寡核苷酸。BBI608(Napabucasin,CAS号:83280-65-3)是一种选择性与STAT3的DBD结构域结合的小分子抑制剂,是迄今为止唯一进入III期试验的直接作用于STAT3的抑制剂。其单药治疗试验的结果表明BBI608对晚期结直肠癌具有潜在影响,且FDA已批准BBI608作为治疗胃癌和胰腺癌的孤儿药,但尚未有研究报告其对HCC患者的临床影响。基于实验室之前的研究,发明人发现Napabucasin在体外展示出优异的抗HCC效果,但由于低水溶性和低细胞渗透性,导致其溶解度不高,且治疗指数低,毒性较大,不利于其后续实际临床应用。
实现思路