本技术涉及咪唑鎓盐大环化合物的合成技术及其在医药领域的应用。详细介绍了式(I)所示的大环化合物及其衍生物,包括其药学可接受的盐、水合物或溶剂化物,以及与药学载体的组合物。
背景技术
神经肌肉阻滞剂(又称肌松剂)广泛应用于临床麻醉手术中,用以松弛骨骼肌,实现快速插管和提供安全手术条件。全球每年有数亿患者在手术期间接受肌松剂治疗。其中,非去极化型肌松剂,如罗库溴铵、顺苯磺阿曲库铵、维库溴铵和泮库溴铵等,具有比去极化型肌松剂更少的副作用和更长的有效时间,因此在临床中得到更广泛的应用,临床使用占比超95%。
中时效的非去极化型肌松剂,如罗库溴铵、维库溴铵和顺苯磺阿曲库铵等,成年患者注射2倍ED95剂量,有效肌松时间在30-45分钟。注射2倍ED95剂量的长时效肌松剂泮库溴铵,成人患者可维持有效肌松时间大约可达到75分钟。对于时长超过上述有效肌松时间的全麻手术,需要给患者单次或多次追加注射或持续注射肌松剂,不同程度地增加了用药成本。另外,单次或多次追加注射肌松剂,需要确定合适的注射剂量和注射时间,但仍有可能导致肌松波动或异常。持续注射也需要确定合适的维持剂量。两种方法都需要高度依赖多种类型的医疗设备监测,依赖麻醉师和护士的经验与专业技能,增加或延长麻醉师和护士工作量,综合产生更高的手术成本。
理论上,如果一个肌松剂可以产生足够长的有效肌松时间,就有可能实现一例手术一次注射肌松剂,避免上述间断或持续追加给药及由此导致的综合经济成本的增加。在确保安全性的前提下,如果能够进一步实现快速起效和手术后快速拮抗,将显著降低手术麻醉中肌松剂用药过程的复杂性,提高手术效率和医疗资源利用率,并最终实现手术成本的降低,惠及患者。目前临床使用的长时效肌松剂泮库溴铵作用时效相对较短,不能满足75分钟以上手术的单次给药,也存在多种副作用和禁忌症,并且没有对其特异性结合的快速拮抗剂。因此,临床上尚不存在实现长效肌松+快速拮抗的药物组合。研发满足上述性能的组合药物是一项极具挑战性的工作。
目前临床上使用的肌松剂都是不同类型的四烷基正离子铵盐衍生物。长时效的肌松剂一般起效较慢,实现其快速起效可通过两种途径实现。一种是加大肌松剂的使用剂量。这一方法给药最为简单,不需要与其它肌松剂联合使用,避免了肌松剂相互作用导致的可能副作用,但肌松剂需要有更宽的剂量窗口。另一种是与目前临床上使用的快速起效肌松剂如罗库溴铵等联合应用。这一策略不需要增加长时效肌松剂的剂量,这种不同药效的肌松剂联合用药策略已广泛应用于临床实践。如果能获得具有安全、快速起效和长时效的肌松剂,就可以针对其结构特点设计对其特异性拮抗的拮抗剂,最终实现临床上的快速拮抗。作为研发上述长效肌松+快速拮抗搭档型的新型组合药物关键的第一步,首先需要研发安全的能快速起效和长时效的肌松剂,为进一步研发特异性的快速拮抗剂提供候选结构。
因此,本领域亟需开发一种可以实现快速起效,长时间有效的安全性高的肌松剂,以满足临床使用的需要。
实现思路