本技术涉及生物医药领域,特别是指含有BAY 73-6691或其衍生物的药物制剂在脑损伤疾病治疗中的应用。BAY 73-6691的结构式已详细描述。该药物制剂旨在为脑损伤患者提供有效的治疗方案。
背景技术
常染色体隐性小脑性共济失调(autosomal recessive cerebellar ataxia,ARCA)是一组以进行性共济失调为特征的成年起病的临床和遗传高度异质性的中枢神经系统疾病,主要引起小脑变性萎缩进而导致的平衡、协调和步态障碍,或伴有其他认知障碍及痴呆等临床症状。目前人群患病率约为十万分之四,多数患者具有家族史,少数患者散发,其特征性病理改变为小脑浦肯野细胞变性死亡。戈登-福尔摩斯氏综合征(Gordon HolmesSyndrome,GHS[OMIM 212840])是ARCA类疾病的一种亚型,临床主要表现为青春期起病的共济失调症状,同时合并性腺功能障碍。早先,我们首次在人类报道了CHIP蛋白编码基因STUB1突变可导致GHS,证明了STUB1是GHS的第三种致病基因,随后的分子遗传学及动物模型研究提示,双等位基因的CHIP突变导致CHIP蛋白功能障碍是ARCA的一类重要原因。同人类表型类似,CHIP突变模型同样表现为进行性临床表现主要为为小脑变性萎缩进而导致的平衡、协调和步态障碍等共济失调症状及伴有其它认知障碍及痴呆表型。目前,ARCA的临床治疗手段极其有限,其致死、致残率极高,临床首选只能以支持及对症治疗为主,因此迫切需要进一步探索此类疾病的致病机制,寻找新的治疗及神经保护靶点。
STIP1 homology and U-box containing protein 1(STUB1),又名Carboxyterminus of Hsp70-interact ing protein(CHIP),由CHIP/STUB1基因编码,位于人类基因组16号染色体上,CHIP蛋白功能结构域主要包括氨基端介导分子伴侣功能的四肽重复(tetratricopeptide repeat,TPR)结构域,促进蛋白二聚体形成的coiled coil(CG)结构域及羧基端具有E3泛素连接酶活性的U-box结构域,CHIP蛋白N端的TPR结构域发挥分子伴侣功能,其主要与热休克蛋白结合HSP70或HSP90结合,HSP-CHIP可连接底物蛋白,完成底物蛋白的靶向修饰,抑制伴侣蛋白折叠活性及促进蛋白生理性分解及再循环。而U-box结构域则赋予了CHIP泛素连接酶活性,负责募集泛素结合酶E2,通过E1泛素激活酶-E2泛素结合酶-CHIP的级联反应将结合在E2上的泛素转移至TPR结构域所结合的伴侣分子及其底物蛋白或直接与相结合CHIP的底物蛋白上,进而在底物上形成多聚泛素链,由于分子伴侣及E3连接酶双重属性,因而CHIP在蛋白质质量控制系统(Protein quality control,PQC)中发挥重要作用。CHIP通过促进分子伴侣介导异常蛋白通过蛋白酶体以及自噬-溶酶体依赖性途径降解,可维持正常细胞功能。使用CHIP遗传功能丧失模型的动物模型则研究报告了心脏对血流动力学或缺血应激的反应恶化,加速衰老和神经退行性病变。
CHIP蛋白突变被证实是ARCA的致病原因,因此隶属CHIP相关共济失调。通过CHIP相关遗传性共济失调动物模型的脑蛋白质组研究发现:CHIP相关遗传性共济失调动物疾病模型脑组织中PDE9A表达量明显增加,且随着疾病进展其表达量变化进行性升高,提示PDE9A可能参与CHIP相关共济失调的发病过程。磷酸二酯酶(phosphodiesterases,PDEs)是负责水解第二信使环状腺苷单磷酸(cAMP)和环状鸟苷单磷酸(cGMP)的超级酶家族。根据其结构和功能特性,PDE可分为11个亚家族(PDE1-PDE11)。在所有PDE亚家族中,磷酸二酯酶9A(PDE9A)是cGMP亲和力最高的,其在皮质、海马、基底节和小脑中高表达。而且在脑组织中PDE9A是表达量最高的PDE亚型,通过cGMP广泛参与细胞信号通路。cGMP信号传导对于大脑中的许多功能是重要的,例如突触可塑性、光转导、学习记忆和干细胞分化等。因此,PDE9A表达上调可能抑制cGMP调控的细胞信号通路。抑制PDE9A活性在包括AD等多种疾病中已有报道,抑制PDE9A不仅可以减轻Aβ沉积所致的海马神经元的氧化损伤,同时对心力衰竭所致心肌损伤、DMD等多种疾病动物模型具有潜在治疗作用。
PDE9A抑制剂作为一类新兴的药物,正处于积极的研究和开发阶段,目前市场上可能还没有批准用于临床治疗的药物。但在研发阶段,这些化合物正在进行临床前或临床试验中被探索,用于治疗各种疾病,尤其是神经退行性疾病。其中,PF-04447943已进入阿尔茨海默病Ⅱ期临床试验;BI 409306已进入阿尔茨海默病Ⅱ期和精神分裂症Ⅱ期临床试验;而最早发现的BAY 73-6691仍处于临床前研究早期阶段。BAY 73-6691作为一种广泛使用的PDE9A抑制剂,通过抑制PDE9A来阻止cGMP的分解,从而增加cGMP的水平。BAY 73-6691被设计为高度选择性地靶向PDE9A,因而对其他PDE家族成员的抑制作用较小,这种高度的选择性就有助于减少非特异性的药物作用和副作用。既往在动物模型中,BAY 73-6691被报道可能对认知功能有潜在的影响,因此可能对阿尔茨海默病有改善作用。
然而BAY 73-6691的药物开发过程复杂,在转化为临床应用时面临极大的挑战。截止目前,药代动力学、生物利用度和体内稳定性方面的详细数据十分有限,对于其的药理学作用仍处于相对空白的位置,因此,尚不清楚BAY 73-6691作为药物时会对何种疾病产生治疗效果。
实现思路