本技术涉及一种双靶向肿瘤细胞的化合物及其制备方法和应用,属于放射性药物化学和核医学诊疗技术领域。该化合物具有通式Ⅰ和式Ⅱ,旨在提高肿瘤治疗的精确性和效果。
背景技术
前列腺癌(Prostate Cancer,PCa)是全球男性最常见的恶性肿瘤之一。放射治疗或前列腺切除术是前列腺癌治疗的有效手段,但是超过一半的患者仍会发生生化复发,传统的CT和MRI难以准确定位和评估疾病复发的程度。核医学分子影像是一种基于分子和细胞水平的功能显像技术,具有高灵敏度和特异性,能实现前列腺癌的早期无创诊断和精准分期,对前列腺癌患者的临床管理和疾病预后具有重要意义。
前列腺特异性膜抗原(Prostate-specific Membrane Antigen,PSMA)在前列腺癌中特异性高表达,是前列腺癌诊断与治疗的理想靶点。放射性金属核素标记的脲基类PSMA小分子抑制剂已在前列腺癌的分子影像学诊断与靶向治疗方面显示出较好的临床应用前景。2020年12月,[68
Ga]Ga-PSMA-11被FDA批准用于生化复发或转移性去势抵抗性前列腺癌的PET显像。2022年3月,[177
Lu]Lu-PSMA-617被FDA批准用于治疗转移性前列腺癌。针对[68
Ga]Ga-PSMA-11高肾脏摄取和膀胱放射性浓聚的问题,Kung,Hank F.等人于2017年公开的[68
Ga]Ga-PSMA-093通过在连接基团部分引入O-(羧甲基)-l-酪氨酸,使得探针分子具有良好的亲脂性,膀胱排泄显著减少,有效改善了原发灶的检出。
转移性前列腺癌患者常通过化学去势或前列腺切除术进行雄激素剥夺治疗,随着肿瘤耐药性的产生,将进一步发展为去势抵抗性前列腺癌(Castration-resistantProstate Cancers,CRPC),这些难治性肿瘤中有10-20%逐渐变得雄激素非依赖性,进而发展为神经内分泌化前列腺癌(Neuroendocrine Prostate Cancer,NEPC),表现为雄激素受体表达丧失和神经内分泌标志物表达增加。
神经内分泌化前列腺癌是前列腺癌的一种侵袭性变体,最常见于前列腺癌的晚期。在大多数病例中,神经内分泌化前列腺癌缺乏PSMA表达,导致PSMA PET成像或177
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Ac PSMA靶向放射性核素治疗都没有明显的作用。加之前列腺癌本身就具有高度异质性,并非所有前列腺癌细胞都表达PSMA,为了对PSMA阳性和阴性组织进行成像和治疗,PSMA靶向探针需要进一步特异性扩展。
生长抑素受体2(Somatostatin Receptor 2,SSTR2)在前列腺癌和神经内分泌化前列腺癌中的表达上调,是前列腺癌诊疗的另一潜在靶点。[68
Ga]Ga-DOTATATE特异性靶向SSTR2,广泛用于神经内分泌肿瘤的诊断显像。已有临床研究证实了[68
Ga]Ga-DOTATATE诊断转移性去势抵抗前列腺癌和神经内分泌化前列腺癌的可行性,还有少数病例报告神经内分泌化前列腺癌患者使用[177
Lu]Lu-DOTATATE治疗成功。
近年来,将具有不同受体靶向性的特异性肽结合到一个异二聚体放射性配体中以改善肿瘤靶向的方法,得到广泛研究。PSMA和SSTR2双靶向的异二价配体有望克服前列腺癌异质性和神经内分泌化前列腺癌中PSMA表达缺失的问题,通过标记不同的诊断与治疗核素,将有利于提高神经内分泌化前列腺癌的病灶检出率和治疗效果。
实现思路