本技术介绍了一种靶向PDE4B酶的化合物及其医疗应用,包括具有通式(Ⅰ)结构的化合物及其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
背景技术
阿尔茨海默病(AD)的特征是记忆进行性丧失,现有研究证实,神经炎症与认知功能障碍密切相关,神经炎症贯穿于AD的整个疾病进展过程,包括中枢和外周炎症在内的全身性炎症增加了AD的病理负担,加速了AD的进展。基于对AD的病理研究,人们提出了5-羟色胺(5-HT)受体、糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)、组胺(H3)受体第三亚型和磷酸二酯酶(PDEs)等靶点。其中,磷酸二酯酶(PDEs)是一种胞内酶,可分别将cAMP和cGMP水解为非信号分子5’-磷酸腺苷(AMP)和5’-鸟苷(GMP)。PDEs是一个超家族(包括11种称为PDE1-11的异构体),涉及增殖、分化、凋亡、基因表达、视觉转导、炎症和代谢途径。研究表明,PDE(磷酸二酯酶)与神经认知功能之间存在着密切的联系,其中多种PDE亚型与情绪波动及认知难题显示出相关性,研究发现,PDE在大脑的不同区域有着广泛且不均匀的分布格局,特别在海马区、大脑皮层和纹状体中表现得尤为丰富,这些区域对于记忆、情绪调节、感知处理及行为控制等认知活动至关重要。
近期,Armstrong P[111]等人根据全基因组关联研究数据的荟萃分析发现,PDE4B与阿尔茨海默病(AD)的发病机制有关。PDE4B编码环腺苷单磷酸(cAMP)特异性磷酸二酯酶-4(PDE4A-D)的四种亚型之一。罗利普兰是第一代cAMP特异性PDE4抑制剂能逆转AD小鼠模型中的记忆缺陷,并在中风、创伤性脑损伤]和亨廷顿病的啮齿动物模型中改善认知能力。Gong等人在3个月大的APP/PS1转基因小鼠中发现,罗利普兰逆转了海马长期增强、情境恐惧条件反射和Morris水迷宫的缺陷。罗利普兰在AD模型中的益处可能是由于抑制PDE4B,从而减少神经炎症。
研究显示PDE4B缺乏的小鼠在炎症刺激下显示出肿瘤坏死因子-α的产生减少,而PDE4B NAMs在体外和体内中同样钝化单核细胞中肿瘤坏死因子-α的产生。因此,PDE4B是一种可能减少AD神经炎症的新的治疗靶点。
实现思路