高水溶性双乌头酸修饰紫杉醇化合物的合成与应用
2025-01-30 15:11
No.1334541630023409664
技术概要
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本技术涉及一种新型高水溶性紫杉醇化合物,该化合物由紫杉醇与两个乌头酸分子通过酯键共价结合而成。本发明还提供了该化合物的合成方法及其在医药领域的应用。
背景技术
紫杉醇(Paclitaxel)商品名为Taxol,有着独特的治疗癌症的机理,现已被广泛作为抗肿瘤药物用于治疗肺癌、乳腺癌、卵巢癌等癌症,但紫杉醇在水中的溶解度很小,在水中的溶解度小于0.03mg/mL,为了改善紫杉醇的水溶性,现在紫杉醇的临床应用为其注射液,由聚氧乙烯蓖麻油/无水乙醇(比例为1∶1)制成的无色黏稠状浓溶液作为助溶剂,聚氧乙烯蓖麻油虽能增加紫杉醇的水溶性,但会引起多种不良反应,如过敏反应、中毒性肾损害、神经毒性、心脏血管毒性等。为避免严重的过敏反应,在临床上,紫杉醇注射给药前常预先注射皮质醇类、苯海拉明等药物,但仍会导致部分患者注射紫杉醇后发生过敏反应。无溶剂型紫杉醇白蛋白纳米粒注射用混悬剂Abraxane已于2005年由FDA批准在美国上市,白蛋白结合型紫杉醇将紫杉醇和人血白蛋白经高压振动技术制成的纳米微粒,每瓶含紫杉醇100毫克及人血白蛋白约900毫克。紫杉醇是药物活性成分,人血白蛋白作为辅料起分散、稳定微粒和运载主药作用。紫杉醇白蛋白纳米粒降低毒副作用,消除了聚氧乙烯蓖麻油引发的毒副作用,输注前无需给予患者抗过敏药预处理,无需特殊的输液器具,输注时间大大简短。但白蛋白结合型紫杉醇药物在制备过程中将紫杉醇和人血白蛋白经高压振动技术制成纳米颗粒,这个过程只是物理混合,并不是将紫杉醇共价连接到白蛋白上,存在少量药物渗漏。用药前,白蛋白结合型紫杉醇的颗粒被溶解为可溶性的溶液因为体系中的白蛋白易产生泡沫。使用该药物过程中有一些患者对白蛋白有过敏反应,另外肿瘤患者如伴有高血压、心脏病、高血容量的心力衰竭、严重贫血等会对该药物中的助溶剂白蛋白产生不良反应。 现有的解决紫杉醇水溶性的方法分为剂型改变和化学结构修饰,近年来主要有脂质体、水溶性高分子聚合物载体及白蛋白载体等类型。如中国专利CN104758250A公开了一种紫杉醇脂质体及其制备方法和用途,该发明专利制备的紫杉醇脂质体粒径小而且分布窄,能显著提高脂质体药物的渗透速度,使药物更快速地渗透到病灶部位给药,从而增强疗效,但该方案中脂质体给药系统存在包封率低、药物渗漏和稳定性等问题。水溶性高分子聚合物载体的方案如中国专利CN106554329B公开了水溶性紫杉醇抗癌药物化合物及其制备方法和应用,该发明专利技术将抗癌药物活性部分紫杉醇与聚乙二醇单烷基醚,通过连接基团(羰基甲氧基乙酰基)共价结合形成所述的水溶性紫杉醇抗癌药物化合物。中国专利CN104231047B水溶性靶向激活的紫杉醇衍生物及其制备和用途以水溶性聚氨基酸为载体提高紫杉醇原药的水溶性。但这些这些专利结构修饰方法合成方法复杂、水溶性高分子载体分子量不均一,分离纯化手段要求高等。特别是专利CN104231047B利用单个顺式乌头酸酐(CA)修饰各种原药,通过原药和CA之间的开环反应,使用三乙胺作为催化剂合成,并进一步接上N,N’-二-十二烷基-L-谷氨酸二酰胺,反而提高了药物的疏水性。中国专利CN101658516B公开了一一种紫杉醇类药物与药学上可接受生物学载体的药物组合物及其制备方法,该紫杉醇类药物与载体蛋白的药物组合物是用载体蛋白、有机相、稳定剂、冻干保护剂以及紫杉醇类药物制备的纳米粒混悬液。但部分病人对白蛋白过敏,且白蛋白制剂没有小分子药物对肿瘤组织的扩散性及穿透力强,从而限制了该方法制备的药物组合物的临床应用。中国专利CN111281979A公开了一种阳离子聚磷腈化合物、聚磷腈-药物偶联化合物和其制备方法,其通过将疏水性药物化学性连接至化合物而得到的聚磷腈-药物偶联化合物,如将间隔基团连接到药物分子多西紫杉醇上的顺式乌头酸酐连接基团,但该方法存在分子量不均一和载药重复性差及偶联分子结构难以完全确定等问题。因此,提供一种紫杉醇小分子化合物已成为本领域亟待解决的技术难题。
实现思路
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该技术已申请专利,如用于商业用途,请联系技术所有人!
技术研发人员:
朱沛志  温成平  寿旗扬  王辉  戴灵豪
技术所属: 浙江中医药大学金华研究院
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