本项创新成果涉及化学医药领域,介绍了一种新型GSDMD抑制剂及其合成方法和应用。该抑制剂包括式I所示化合物及其立体异构体、溶剂化物和代谢产物,旨在为相关治疗提供新的化学工具。
背景技术
细胞焦亡是炎症细胞死亡的过程。焦亡的主要功能是诱导强烈的炎症反应,保护宿主免受微生物感染。然而,过度的焦亡会导致几种炎症性疾病,包括阿尔兹海默症、帕金森疾病、自身免疫性脑脊髓炎、糖尿病肾脏疾病、炎症性肠病和败血症等。
2015年邵峰实验室在《Nature》杂志发表文章解析细胞炎性坏死(细胞焦亡,pyroptosis)的关键分子机制,首次揭示细胞焦亡和炎性坏死的关键分子机制(Nature526,660–665(2015)),为多种自身炎症性疾病和内毒素诱导的败血症提供了一个全新的药物靶点。
消皮素D(Gasdermin D,GSDMD)作为细胞焦亡的效应器以及潜在的疾病治疗靶点,当前已被广泛研究。GSDMD属于Gasdermin家族,当前发现的人类Gasdermin家族由六个成员组成:Gasdermins A-E和DFNB59。GSDMD和GSDME的结构和功能是目前研究相对比较详尽的。除DFNB59,其他家族成员的结构由一个N端结构域(Gasdermin-NT)和一个以肽链相连的C端结构域(Gasdermin-CT)。这两个结构域结构相似,序列同源性约为45%。Gasdermin-NT结构域通常被认为是可以形成膜孔的效应结构域,一般情况下与Gasdermin-CT结构域相连处于自抑制状态。当被caspases激活后,Gasdermin-NT被裂解,形成跨膜孔,导致细胞内容物如细胞因子IL-1β、IL-18的释放,扰乱离子和水的调控,最终导致强烈炎症和细胞死亡。
目前已报道一些有前途的GSDMD抑制剂用于炎症性疾病,如NSA,DMF,C-202-2729,NU6300以及双硫仑。虽然突变研究已经揭示了几个潜在的靶点,但到目前为止,最有效的作用位点还是Cys191/192(人/小鼠)。
考虑到细胞焦亡和炎性细胞因子的释放在急性和慢性炎症中的作用,以及它所涉及的多种疾病,包括心血管疾病如动脉粥样硬化、心肌梗死等;神经系统疾病如多发性硬化症、帕金森、阿尔兹海默症等;肝脏疾病如非酒精性脂肪肝;肺部疾病如矽肺、哮喘、慢性阻塞性肺病等;胃肠道疾病如炎症性肠病和败血症等。当前靶向GSDMD的药物市场仍有较大的探索空间,开发直接靶向GSDMD的小分子抑制剂具有重要临床意义。
实现思路