本技术涉及生物医药技术领域,特别关注FXR激动剂与PD1/PD-L1单克隆抗体联合用于制备抗肝癌药物。研究重点在于奥贝胆酸(OCA)与信迪力单抗的联合治疗肝癌的应用。
背景技术
原发性肝癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一。肿瘤细胞的局部耐药,免疫逃逸,癌症转移等离不开肿瘤微环境(TME)的作用。TME中包括了先天和适应性免疫系统的细胞,如粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞。这些细胞参与各种免疫反应和活动,有助于肿瘤的发展和免疫逃逸。TME中最显著的免疫细胞类型是巨噬细胞。巨噬细胞可分为具有激活免疫、抗肿瘤特性的M1型和促进肿瘤发展的M2型。M1型巨噬细胞释放促炎因子,如TNF-α、IL-1和IL-12,具有增强T细胞杀伤肿瘤细胞的功能,参与抗肿瘤免疫,而M2型巨噬细胞的作用则与M1型巨噬细胞相反,它释放抑炎因子,如IL-10、TGF-β和Arg-1,抑制T细胞功能,协助肿瘤细胞的免疫逃逸,促进肿瘤生长。目前,科学家们正致力于研究靶向M2型巨噬细胞或诱导M2型巨噬细胞重新编程为M1型巨噬细胞的治疗方案,以期为肿瘤的免疫治疗提供新的思路。
在过去的几十年里,手术、放疗和化疗一直是治疗癌症的主要手段,随着现代生物技术的发展,肿瘤免疫治疗在临床应用中取得了突破性进展,已发展成为另一重要的标准治疗策略。肿瘤免疫治疗是通过激活机体自身的免疫系统,从而抑制和杀伤肿瘤细胞,具有治疗多种类型肿瘤的潜力,且具有低副作用和持久反应性,可实质提高病人的总生存期,是肿瘤有望治愈的一个开端。其中,程序性死亡受体-1(PD-1)/程序性死亡配体1(PD-L1)是免疫治疗领域最有前景的靶点之一。肝癌为使用免疫治疗提供了一个特别肥沃的土壤,因为潜在的慢性病会诱导免疫耐受微环境,其中CD8+
T细胞耗竭是肿瘤细胞可以在其中逃避免疫监测的原因。另外,肝癌中PD-L1表达普遍偏低,过低的PD-L1表达影响了免疫治疗的效果。因此,目前尽管在肝癌免疫治疗方面取得了重大进展,但只有少数患者对免疫治疗有反应。信迪力单抗是一种完整的人IgG4单克隆抗体,与PD-1结合,阻止PD-1和PD-L1的结合,从而帮助恢复抗肿瘤T细胞反应。该药物由信达生物和礼来公司联合研发,最近在中国获批用于经≥2行全身化疗后复发或难治性的经典霍奇金淋巴瘤患者的治疗。用于固体肿瘤的信迪力单抗的I/II期开发正在美国进行,美国FDA于2018年1月接受信迪力单抗的研究性新药申请。
法尼酯X受体(FXR)是核受体超家族成员之一,在肝脏、肠、肾和肾上腺等多种组织中高表达。FXR作为一种配体激活的转录因子,调节参与肠肝循环和代谢稳态的靶基因的表达。FXR被认为是肿瘤的负调控因子。小鼠FXR缺乏导致结肠细胞增殖增加和自发性肝肿瘤。另一方面,FXR被认为是各种疾病中的炎症和免疫反应的调节因子。OCA由美国Intercept制药公司研发成功,是二十年来首个研发用于治疗胆汁淤积性肝病的药物,做为一种胆汁酸的模拟物可活化FXR。
在本发明中申请人发现,在肝癌中激活FXR可以通过促进巨噬细胞M1的极化调节T细胞的免疫浸润,从而抑制肿瘤的生长。此外,FXR激动剂OCA联合PD1单抗免疫治疗能有更好的肿瘤抑制效果。
实现思路