本技术介绍了一种创新的复制型溶瘤腺病毒,该病毒能够阻断TNF-TNFR2信号通路,以及其制备方法和在医学领域的应用。该病毒通过干扰TNF-TNFR2信号传递,展现出在肿瘤治疗中的潜力。
背景技术
免疫疗法被认为是癌症治疗的第四大支柱(与手术、放疗和化疗并列),通过增强免疫系统靶向和杀伤肿瘤细胞的能力发挥作用。溶瘤病毒疗法是一种新型的免疫疗法,通过直接溶瘤作用和诱导抗肿瘤免疫反应特异性地杀死肿瘤细胞并豁免正常细胞。它利用天然病毒或经基因改造的病毒,通过肿瘤细胞与正常细胞之间遗传特征和表观遗传的差异来实现对肿瘤细胞的选择性感染和在肿瘤细胞内的选择性复制。尽管近年来,溶瘤病毒在肿瘤研究中取得了很大进展。然而临床结果与结论仍有很多患者无法从溶瘤病毒疗法中获益。肿瘤微环境异质性及介导的免疫抑制可能是限制溶瘤病毒疗法的瓶颈问题。
肿瘤坏死因子(TNF)是一种主要的炎性细胞因子,长期以来一直被认为是肿瘤免疫治疗的免疫激活标志物。然而,近年来越来越多的证据表明,TNF也在促进肿瘤发生和进展中发挥作用。肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)中TNF可以维持肿瘤细胞上PDL1和CD47等抑制型受体的表达并导致免疫检查点阻断剂(ICB)的低应答和免疫相关不良反应。拮抗TNF不仅增强了抗CTLA-4或抗PD-1抗体的抗肿瘤作用,而且还缓解了ICB诱导的结肠炎。
TNF/TNFR/NF-κB信号通路在肿瘤的发生、发展和转移中起关键作用。TNFR1和TNFR2是TNF的两种天然受体,两者均可结合跨膜TNF(bind transmembrane TNF,tmTNF)和可溶性TNF(soluble TNF,sTNF)。TNFR1在哺乳动物细胞中广泛表达,而TNFR2通常在Tregs、巨噬细胞和MDSCs等免疫细胞上诱导表达。TNFR2在Tregs分化和MDSCs的免疫抑制功能中发挥关键作用。TME中TNFR2表达升高与不良预后相关,而TNFR2缺乏可抑制肿瘤生长。拮抗TNFR2的抗体目前正处于临床研究阶段,临床前的研究结果表明,无论是作为单一疗法还是和PD-1抑制剂联用,拮抗TNFR2的抗体均显示出了良好的抗肿瘤活性。然而,由于核因子κB(NF-κB)在固有和适应性免疫应答中的多效性作用,全身性阻断TNF/NF-κB也诱导了一些副作用,例如患者全身应用TNFα抗体后感染性疾病和血管炎增加。
目前,缺乏一种阻断TNF-TNFR2信号通路的复制型溶瘤腺病毒及其制备方法和应用。
实现思路