本研究介绍了一种创新的化合物和配方,旨在抑制ENPP1的活性。核心方法涉及将样本与ENPP1抑制剂接触,以降低ENPP1的cGAMP水解活性。在特定情况下,这种方法能够调节免疫反应,为相关疾病治疗提供新途径。
背景技术
环单磷酸鸟苷-单磷酸腺苷(cGAMP)激活干扰素基因刺激因子(STING)途径,这是一种重要的抗癌先天免疫途径。cGAS-cGAMP-STING途径在细胞质DNA存在下被激活,可能是由于微生物感染或包括癌症和自身免疫性疾病在内的病理生理条件。环状GMP-AMP合酶(cGAS)属于核苷酸基转移酶家族,并且是一种通用的DNA传感器,其在与细胞质dsDNA结合后被激活以产生信号传导分子(2’-5’,3’-5’)环状GMP-AMP(或2′,3′-cGAMP或环单磷酸鸟苷-单磷酸腺苷,cGAMP)。2′,3′-cGAMP在微生物感染期间充当第二信使,结合并激活STING,从而导致产生I型干扰素(IFN)和其他触发免疫响应的共刺激分子。除了在传染病中的作用外,STING途径已成为癌症免疫疗法和自身免疫性疾病的靶标。
外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1(ENPP1)是可降解cGAMP的主要cGAMP水解酶。ENPP1是外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)家族的成员,并且是包含两个相同的二硫键合的亚基的II型跨膜糖蛋白。ENPP1具有广泛的特异性以切割包括核苷酸和核苷酸糖的磷酸二酯键以及核苷酸和核苷酸糖的焦磷酸酯键在内的多种底物。ENPP1可以起到将核苷5'三磷酸酯水解成其相应的单磷酸酯的作用,并且还可以水解多磷酸二腺苷。
实现思路