本技术涉及一种靶向MDSC细胞的免疫调节药物递送系统,包括其制备方法和应用。该系统采用双层囊泡结构,内囊泡含有抗体,可特异性识别MDSC细胞表面标志物,实现精准药物递送。
背景技术
髓源性抑制细胞(Myeloid-Derived Suppressor Cell,MDSC)是一群具有T细胞抑制等免疫抑制功能的未成熟、低分化细胞。MDSCs是一群异质细胞,主要由骨髓造血干细胞和未成熟的骨髓细胞(IMCs)组成。MDSCs活化后通过表达超量氧化剂(ROS和NO)和大量的免疫抑制因子(如ARG1和iNOS),改造局部免疫微环境,抑制病灶中免疫细胞激活炎症反应。
最新研究发现,MDSC在免疫相关疾病变化中居于早期、诱发性、主导地位,通过多种机制抑制免疫反应。MDSC功能的异常,往往诱发病灶中的免疫应激,引导下游T细胞、dNK等细胞的变化,导致免疫杀伤;反之,MDSC功能的病理激活,导致免疫抑制状态。所以,MDSC可以作为免疫治疗的有效靶点。
现有的药物在杀伤MDSC时杀伤多种其他免疫细胞,难以实现特异性抑制,副作用强,应用困难。众多研究已证明抑制COX-2的治疗可以通过PG-E2(前列腺素E2)为主的通路实现对MDSC的干预。这些免疫抑制效果已经被一系列临床前试验证实【J ClinInvest.2014;124(9):3704-7.;Blood.2011;118(20):5498-505.;Cancer Res.2011;71(7):2664-74.】。部分非甾体抗炎药具有特异性COX-2抑制效果,理论上适用于靶向抑制MDSC相关炎症。特异性靶向COX-2的非甾体抗炎免疫药主要包括乙酰水杨酸、塞来昔布、奥沙普秦、依托度酸等。但现有的包括COX-2的非甾体抗炎药物在内的免疫药物体内应用时,普遍存在在病灶内外同时产生免疫调控作用,限制疗效、导致毒性的问题。免疫药物在病灶外的分布导致广泛的免疫毒性,这些免疫毒性限制了用药剂量的提升;也明显降低了药物在胎盘等病灶内的分布比例,降低了疗效。
胎盘是母体和胎儿物质交换的唯一通道,90%的孕产期疾病与胎盘内免疫炎症等病理改变有关。胎盘内免疫炎症的激活引起包括孕妇高血压(子痫前期)、糖尿病等在内的多种妊娠期疾病。但目前对孕期疾病疾病,缺乏靶向胎盘的治疗药物。这是由于母体和胎儿无法耐受胎盘治疗药物潜在的毒副作用。绝大多数药物无法避免分布于母体胎儿产生潜在毒性,更无法实现仅分布于胎盘起效。如果能够将免疫细胞功能调控的范围,局限于病变胎盘局部,将有效降低免疫药物对孕妇的毒性,使得胎盘疾病的有效免疫治疗成为可能,显著改善胎盘功能异常疾病没有治疗手段的现状。
目前在国内外众多子痫前期相关的临床试验证实,以阿司匹林(乙酰水杨酸)为代表的特异性靶向COX-2的非甾体抗炎免疫药具有比较明确的子痫前期治疗效果。但在临床试验中对阿司匹林等靶向COX-2的非甾体抗炎免疫药治疗PE孕妇时,发现利用非孕妇的常规剂量可能导致包括母体出血、胎儿出血、免疫紊乱等副作用。因此,现在主流的相关临床试验均在探讨可以在PE中起效的最低剂量,以避免副作用【Lancet.2020;395(10220):285-293】。但是这种低剂量的药物用量限制,导致治疗起效率低,众多临床实验中未能观察到对PE孕妇总体生存率的改善【JAMAPediatr.2019;173(7):619-620.;JAMA.2021;326(12):1153-1155】。因此,有必要通过药物剂型和给药方式,改善靶向COX-2的非甾体抗炎免疫药在PE孕妇胎盘的分布,产生更佳的治疗效果。
实现思路