本技术介绍了一种创新的药物系统,旨在通过离子递送技术精确调控免疫细胞内的氧化还原平衡。该系统由内层聚合物囊泡和外层类脂质体囊泡构成,聚合物囊泡由两嵌段聚合物组成,实现了药物的高效递送和精准释放。
背景技术
髓源性抑制细胞(Myeloid-Derived Suppressor Cell,MDSC)是一群具有T细胞抑制等免疫抑制功能的未成熟、低分化细胞。MDSCs是一群异质细胞,主要由骨髓造血干细胞和未成熟的骨髓细胞(IMCs)组成。MDSCs活化后通过表达超量氧化剂(ROS和NO)和大量的免疫抑制因子(如ARG1和iNOS),改造局部免疫微环境,抑制病灶中免疫细胞激活炎症反应。最新研究表明,MDSC是多种免疫抑制/激活疾病的关键调控细胞,可能成为免疫治疗的强效靶点。但现有的药物在杀伤MDSC时杀伤多种其他免疫细胞,难以实现特异性抑制,副作用强,应用困难。
目前已阐明,与细胞氧化还原调控密切相关的免疫原性细胞死亡是体内免疫细胞和免疫信号通路的强效调控靶点【Nature.2019May;569(7754):73-78】。免疫细胞氧化还原变化产生的信号共同刺激抗原呈递细胞后将抗原呈递,进而诱导包括MDSC在内的免疫细胞产生适应性免疫反应【Nature.2022Dec;612(7939):338-346】。不同类型的免疫细胞接受氧化还原刺激后,导致不同的免疫细胞和分泌的蛋白质组变化。MDSC氧化还原所致的平衡失调已成为感染、自身免疫性疾病、癌症和生物体发育的明显标志。这种动态而灵敏的平衡对于免疫系统的生理调节至关重要,是免疫疾病的良好治疗靶点【Acta Biomater.2023Mar1;158:708-724】。铁死亡(ferroptosis)是一种由铁、活性氧(ROS)和细胞膜脂质过氧化共同驱动的氧化还原损伤死亡形式【Gut.2023Sep;72(9):1774-1782.】。铁死亡细胞的线粒体萎缩,嵴减少,细胞体积减小,细胞核体积正常,并积累了膜脂过氧化物【Trends PharmacolSci.2023Aug;44(8):542-552.】。细胞膜脂质过氧化是铁死亡的最终事件。可以通过铁粒子浓度调控,实现对活性氧(ROS)相关的免疫细胞功能调控。
目前已明确铁离子浓度调控药物可以通过氧化还原调控,显著影响MDSC的免疫功能【Redox Biol.2022Jun;52:102317.】。临床现有的铁离子药物种类众多,包括硫酸亚铁、富马酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、琥珀酸亚铁、多糖铁复合物、蔗糖铁、右旋糖酐铁、山梨醇铁、枸橼酸亚铁、氯化亚铁等【J Exp Clin Cancer Res.2021Jun 23;40(1):206.】。这些铁离子药物由于无法实现细胞靶向递送,所以体内应用的剂量有限,无法实现有效的免疫调控,因此目前多用于补铁治疗【JCI Insight.2020May 7;5(9):e132747.】。
胎盘是母体和胎儿物质交换的唯一通道,90%的孕产期疾病与胎盘内免疫炎症等病理改变有关。胎盘内免疫炎症的激活引起包括孕妇高血压(子痫前期)、糖尿病等在内的多种妊娠期疾病。但目前对孕期疾病疾病,缺乏靶向胎盘的治疗药物。这是由于母体和胎儿无法耐受胎盘治疗药物潜在的毒副作用。绝大多数药物无法避免分布于母体胎儿产生潜在毒性,更无法实现仅分布于胎盘起效。目前应用的免疫抑制药物(如糖皮质激素、他克莫司等等),均靶向全身的免疫细胞。如果在孕妇应用,除了抑制胎盘中的免疫细胞外,还会抑制全身的免疫细胞,产生全身的免疫抑制和毒性。目前没有上市的可用于胎盘功能异常所致疾病的免疫调控药物。
目前已证实,免疫细胞可产生iNOS调控微环境内其他免疫细胞的铁死亡【NatChem Biol.2020Mar;16(3):278-290.】。这被认为可以成为细胞免疫疗法的靶点。有研究采用遗传学或药理学手段降低诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的表达,发现其会增强免疫细胞对铁死亡和氧化还原治疗的敏感性【Redox Biol.2022Apr;50:102229.;Phytomedicine.2022Oct;105:154347】。病灶微环境中的iNOS缺陷细胞中,对氧化还原的抵抗力会降低。iNOS在病灶微环境中的免疫细胞铁死亡中发挥作用【Redox Biol.2021Sep;45:102045】。另外,iNOS是MDSC重要的功能靶点【Cancer Lett.2023Aug 28;570:216330.】。MDSC可通过iNOS产生NO,抑制T细胞增殖、迁移【Cancer Res.2017Jun 1;77(11):2834-2843.】。同时,MDSC通过iNOS大量摄取环境中的精氨酸,使T细胞CD3ζ表达减少,增殖能力减弱,实现免疫抑制【Hepatology.2022Sep;76(3):759-774.】。因此,对MDSC进行iNOS表达共调控,可以有效促进铁离子诱导的免疫细胞功能调控治疗【ACS Nano.2024Mar 5;18(9):6863-6886.】
而如何将免疫细胞功能调控的范围局限于病变胎盘局部,有效降低免疫药物对孕妇的毒性,显著改善胎盘功能异常疾病的治疗效果是目前急需解决的问题。
实现思路