胎儿生长受限(fetal growth restriction，FGR)是产科最常见的并发症之一，与胎盘灌注不足、不良妊娠结局及远期不良预后相关。胎盘是母体和胎儿物质交换的唯一通道，90％的孕产期疾病与胎盘内免疫炎症等病理改变有关。但目前对孕期疾病，缺乏靶向胎盘的治疗药物。这是由于母体和胎儿无法耐受胎盘治疗药物潜在的毒副作用。绝大多数药物无法避免分布于母体胎儿产生潜在毒性，更无法实现仅分布于胎盘起效。 目前应用的免疫抑制药物(如糖皮质激素、他克莫司等等)，均靶向全身的免疫细胞。如果在孕妇应用，除了抑制胎盘中的免疫细胞外，还会抑制全身的免疫细胞，产生全身的免疫抑制和毒性。目前没有上市的可用于胎盘功能异常所致疾病的免疫调控药物。 髓源性抑制细胞(Myeloid-Derived Suppressor Cell,MDSC)是一群具有T细胞抑制等免疫抑制功能的未成熟、低分化细胞。最新研究发现，MDSC在免疫相关疾病变化中居于早期、诱发性、主导地位，通过多种机制抑制免疫反应。MDSC功能的异常，往往诱发病灶中的免疫应激，引导下游T细胞、dNK等细胞的变化，导致免疫杀伤；反之，MDSC功能的病理激活，导致免疫抑制状态。所以，MDSC可以作为免疫治疗的有效靶点。但现有的药物在杀伤MDSC时杀伤多种其他免疫细胞，难以实现特异性抑制，副作用强，应用困难。 抑制COX2的药物可以通过抑制PGE2，实现抑制MDSC功能的免疫治疗【Eur JImmunol.2021May；51(5):1110-1125.】。PGE2是一种促炎分子，与G-蛋白偶联受体(GPCRs)有关，同时是一种重要的生物活性脂质和环氧酶2(COX-2)的活性产物【ImmunolInvest.2012；41(6-7):635-57.】。COX-2催化代谢途径涉及将花生四烯酸转化为不稳定的中间体PGG2,再转化为内过氧化物H2(PGH2)【Cancer Immunol Res.2016Apr；4(4):303-11.】。随后，通过细胞特异性合成酶转化为5种初级前列腺素(TXA2、PGD2、PGE2、PGF2a和PGI2)【Proc Natl Acad Sci U S A.2017Jan 31；114(5):1117-1122.】。在MDSCs中，PGE2通过PGE2受体E-前列腺素4(EP4)发出信号,并上调该细胞中精氨酸酶1的活性，从而增强其免疫抑制作用【Cancers(Basel).2021Mar 16；13(6):1323.】。COX-2的产生可以增加MDSCs的增殖，与白细胞中精氨酸酶-1和iNOS的表达上调相关。PGE2促进MDSCs中COX2的表达【Blood.2011Nov 17；118(20):5498-505；Exp Hematol Oncol.2022Nov 8；11(1):88.】。COX-2选择性抑制剂和传统的非留体抗炎药(NSAIDS)已经被证实可以抑制免疫逃避。COX-2抑制剂可能通过抑制MDSCs功能刺激I型免疫反应。通过COX-2调控花生四烯酸向PGE2转化的代谢途径，可能是控制脂质积累、调控MDSCs免疫抑制功能的治疗途径【CancerRes.2018Oct 1；78(19):5586-5599.；BMC Cancer.2010Aug 30；10:464.】。 现有免疫调控药物体内应用时，普遍存在在病灶内外同时产生免疫调控作用，限制疗效、导致毒性的问题。免疫药物在病灶外的分布导致广泛的免疫毒性，这些免疫毒性限制了用药剂量的提升；也明显降低了药物在胎盘等病灶内的分布比例，降低了疗效。 叶酸是一种维生素，为人体细胞生长所必需，可用于治疗由叶酸缺乏引起的贫血，也是孕妇的营养素补充剂。叶酸参与氨基酸和核酸的代谢，对细胞增殖、组织分化和机体生长发育均具有重要作用【Int J Mol Sci.2023Jan 22；24(3):2220.】叶酸在人体内不能合成，仅能从食物中摄取，孕期母体生理性变化和胎儿生长发育等导致对叶酸的需要量增加【Mech Ageing Dev.2010Apr；131(4):236-41.】。叶酸对细胞功能和细胞分裂至关重要，还能辅助DNA和蛋白质合成，DNA修复，甲基化【Antioxid Redox Signal.2012Jul 15；17(2):302-26.；Eur J Pharm Biopharm.2017Nov；120:133-145.】。 叶酸还普遍参与体内的免疫细胞增殖和免疫功能调控。叶酸不足会导致丝氨酸水平低下从而干扰抗体生成和效应T细胞正常的功能【Cell.2022Mar 31；185(7):1189-1207.e25.】。补充叶酸可以提高免疫功能，但过度补充也会造成免疫紊乱。叶酸作用于人类单核细胞可以抑制Hcy引导的NF-kB(一种可以基因调控促炎细胞因子的因素)的功能【JImmunother Cancer.2019Aug 8；7(1):215.】。叶酸和B12缺乏会使炎症介质(IL-1，IL-6，单核细胞趋化蛋白1[MCP-1]，TNFa)在RNA和蛋白质层面加倍表达【Nat Commun.2021Feb 9；12(1):877.】。叶酸和B12缺乏还会降低T细胞的增殖，使其细胞周期停止在S阶段，细胞凋亡，增加DNA中的尿嘧啶水平然后减少CD8+T细胞繁殖，从而导致CD4+/CD8+比例失调【Immunity.2022Jan 11；55(1):1-3】。CD8+是细胞毒性T细胞标志。该类T细胞可以释放TNF-a和IFN-γ等细胞因子或者释放毒性细胞颗粒(穿孔素和颗粒酶)或者Fas/FasL途径使细胞凋亡【J Nutr Biochem 2017Mar；41:65-72.；Oncoimmunology.2022Aug 20；11(1):2113697.】。过高或过低的叶酸和B12水平都会对NK细胞产生负面的影响【MelanomaRes.2016Aug；26(4):329-37.】，它会使造血功能异常从而使细胞周期功能缺陷，DNA受损，NK细胞功能损伤【Cancer Immunol Res.2016Apr；4(4):323-336.；Nat Commun.2021Mar29；12(1):1940.】。因此，可以通过有效的叶酸水平调控实现基于MDSC的免疫治疗效果。同时，也有可能通过叶酸靶向治疗实现COX-2的联合靶向调控效果【J Hazard Mater.2022Feb15；424(Pt B):127354.；J Physiol Pharmacol.2018Jun；69(3).；Biomaterials.2019Jul；207:23-38.】。 然而目前缺乏能够将COX-2抑制剂和叶酸靶向免疫治疗递送调控的范围局限于病变胎盘局部，避免对病灶外免疫细胞产生影响，进而对病灶内免疫微环境MDSC等免疫细胞进行特异性药物递送和功能调控的纳米载体系统。