本项创新成果属于生物医药行业，专注于纳米药物载体的研发、制备及其在抗癌治疗中的应用。该成果介绍了一种新型载药纳米簇，由纳米团簇和抗癌药物组成，其质量比具有特定比例，旨在提升药物传递效率和治疗效果。
背景技术
原发性肝癌作为高致死性肿瘤疾病，发病率在世界范围内不断上升，造成严重的疾病和经济负担。肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌的主要类型，系统性药物治疗是晚期HCC的首选，以索拉非尼和仑伐替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂作为分子靶向药物是HCC的一线治疗药物。在ICIs面世后，新型系统性治疗策略发展迅猛，以PD-1/PD-L1抗体为代表的ICIs影响了HCC的治疗方案，尤其是阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的分子靶向药物联合免疫检查点抑制剂疗法，能显著改善肝癌患者预后。受此鼓舞，更多的新型联合方案已经进入HCC的临床试验阶段，譬如仑伐替尼联合帕博利珠单抗、度伐利尤单抗联合曲美木单抗、纳武单抗联合伊匹单抗。然而，在LEAP-002临床试验中，仑伐替尼与帕博利珠单抗的联合方案并未显示出更大的获益，OS或PFS均未优于仑伐替尼单药治疗，提示着免疫抑制微环境导致的耐药性仍限制了免疫疗法的应用潜力。研究者们开始探索新型免疫激活方案以期克服肿瘤的免疫抑制微环境进而减轻耐药性，联用分子靶向药物和免疫检查点抑制剂的治疗效果的同时降低最佳治疗所需的剂量，包括金属免疫、免疫佐剂在内的许多新型的免疫激活方案由此受到越来越多的关注。
目前金属免疫研究热点侧重于利用金属元素的免疫激活特性，或者作为药物协同递送平台来增强现有免疫疗法的疗效。钴离子可作为有机金属化合物的配位点形成配位聚合物，在体内可作为维生素B12（钴胺素）的辅助因子而发挥生理作用。钴元素的金属价态活性易于合成钴基纳米级药物递送系统，同时由于具有优越的磁性和的质子弛豫效应，钴基磁性流体已被设计用于医疗检测和影像相关领域。钴元素在增强抗肿瘤免疫和逆转免疫抑制性TME中也发挥着积极的作用，通过增强APCs的成熟和功能，或促进激活cGAS-STING通路，从而提高T细胞、NK细胞等的局部浸润和抗肿瘤活性，增强免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。此外，钴离子还可以诱导ROS生成等方式与肿瘤生长、血管生成和能量代谢相关的通路相互作用，调节肿瘤微环境，从而影响肿瘤的生长和发展。因此，钴元素不仅可以通过改造免疫抑制性TME来增强免疫疗法的效果，还能作为纳米载体系统的组成基础之一与所携带的药物共同发挥治疗效果。
卵清蛋白（ovalbumin, OVA）是一种单体磷糖球蛋白，由365个氨基酸组成，分子量在42~47 kDa之间，是一种常见的模式抗原。OVA因其显著的免疫原性被广泛用于研究肿瘤免疫反应，其可被APCs捕获并呈递给T细胞从而引发特异性免疫反应。近年来，利用OVA作为载体构建载药纳米簇在肿瘤治疗中的应用也相继出现，其优异的生物相容性与稳定性，以及特定的氨基酸结构，使其能够通过化学调控实现自组装，进而包裹大量药物分子形成纳米簇，实现药物的稳定输送和长期缓释。通过OVA的强抗原性和载药特性，以OVA为基础的载药纳米簇可以作为连接金属免疫和肝癌药物治疗的桥梁，是一种活化肝癌免疫微环境的平台。
众多研究发现，临床前模型中cGAS-STING通路的激活可以有效提高ICIs的治疗效果，其可能机制包括STING通路激活后诱导IFN I和相关炎症因子的产生，提高APCs、CD4+ T细胞和CD8+ T细胞的抗原识别力，增强巨噬细胞、DC、NK细胞、B细胞和T细胞对肿瘤细胞的细胞毒性，以改善免疫抑制微环境，为ICIs等免疫疗法的实施提供良好条件。cGAS-STING通路是机体针对病原体启动免疫反应的一种进化保守机制，在先天性免疫及适应性免疫的启动和增强起重要作用。cGAS识别胞质中dsDNA后，以ATP和GTP为底物，促进cGAMP的产生并使其与内质网膜上STING结合，继而激活STING相关通路。金属离子在cGAS-STING通路中的作用越来越清晰，如Mn2+
可以通过稳定cGas的活性中心构象或促进底物与酶的相互作用增加cGas对dsDNA灵敏度使其形成cGAMP，或者Co2+
、Zn2+
可以与STING蛋白的某些关键氨基酸残基结合，改变其构象，使其更容易与cGAMP结合。在应用分子靶向药物联合免疫检查点抑制剂治疗肝细胞癌的药物联合方案背景下，引入金属免疫、构建工程化纳米载体递送药物等手段，激活cGAS-STING通路来活化肝癌免疫微环境以提高免疫疗法的疗效是有前景的策略。
实现思路