本技术涉及中药复方制剂领域，特别是一种基于细胞外囊泡的中药复方杂化囊泡制剂及其靶向递送应用。通过制备杂化囊泡，联合递送黄连解毒汤复方有效成分，实现药物的高效靶向递送，提高疗效。
背景技术
黄连解毒汤是中国传统中药经典方剂之一，最早记载于《外台秘要》。该方剂主要由四种中草药组成，分别是黄连、黄芩、黄柏和栀子。其中黄连主要含有生物碱类成分，主要是小檗碱、巴马汀、黄连碱等。黄芩主要有效成分是黄酮类化合物，其中包括黄芩苷、黄芩素和汉黄芩苷等。黄柏主要成分包括黄柏碱、小檗碱和巴马汀。栀子的主要成分是栀子苷、栀子酸等。在中医临床实践中，黄连解毒汤通常被用于治疗与火热、热毒有关的疾病。例如治疗热性体表感染，如皮肤疮痈、痤疮等，还可用于一些热性发热和感染除此之外用于炎症性疾病，如急性扁桃体炎、神经系统方面的炎症等。黄连解毒汤虽然在临床应用中有一定效果，但在成药性方面存在一些限制，一些有效成分生物利用度和渗透性较差，故它们在被胃肠道吸收、通过血脑屏障等方面可能受限，影响其在体内的有效浓度和最终治疗效果。并且其成分复杂且性质各异，如何将多种成分有效地结合在一个稳定的制剂中，以及确保这些成分在体内的释放和吸收，是黄连解毒汤在制剂技术方面的一个难题。
外泌体是由细胞内多泡体分泌的一种大小在40-160nm细胞外囊泡，其具有类脂质双分子层膜结构，所以够装载多种药物。在药物递送方面，外泌体由细胞自然释放的，具有更好的生物相容性和生物安全性；外泌体的脂质双层结构赋予其高度的稳定性，可以保护内部负载的药物免受生物降解、酶水解和免疫系统清除的影响，提高药物的生物利用度；外泌体具有小尺寸，并且由特殊的脂质组成，使其能够有效穿越生物膜，包括细胞膜和血脑屏障；外泌体的表面膜含有多种蛋白质和糖基，这些分子可以与特定的细胞受体结合，实现对特定细胞或组织靶向递送；外泌体来源于自身细胞，具有较低的免疫原性，相比于其他外源性纳米药物载体，外泌体不易引起免疫系统的应答和排斥反应，有助于提高药物的稳定性和长期应用的可行性。外泌体-脂质体杂化体系结合了外泌体和脂质体两者的特性，为药物递送提供了一种新颖的载体系统。这种杂化体系通过融合外泌体和脂质体，利用两者的优势，克服各自的局限性，从而提高药物递送的效率和特异性。脂质体具有稳定的磷脂双层结构，具有物理稳定性。而外泌体-脂质体杂化体系将脂质体的稳定性与外泌体的生物兼容性相结合，确保药物在运输和储存过程中保持稳定。外泌体表面含有多种生物分子，这些分子可以实现对特定细胞或组织的靶向，其通过与脂质体结合得到的杂化体系可以获得更好的细胞靶向性，从而实现药物的精准递送。外泌体-脂质体杂化体系具有多功能性，不仅可以用于药物递送，还可以通过修饰表面分子，实现免疫调节、信号传递等功能。
阿尔兹海默病是一种渐进性神经退行性疾病，该病的主要病理学特征包括β-淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白缠结，这些异常变化导致神经元损伤和大脑结构退化。黄连解毒汤作为一种中药方剂，可能在减轻神经炎症、保护神经元和抑制β-淀粉样蛋白沉积方面具有潜在作用。目前黄连解毒汤其对神经炎症的研究，特别是在阿尔兹海默病中的作用，是近年来的研究热点。阿尔兹海默症和大多数的脑部疾病的病灶在很大程度上取决于疾病的类型和进展阶段，其中在阿尔兹海默症，患者的大脑逐渐失去神经元和突触连接，主要发生在大脑皮层和海马区。由于病灶的特殊性，目前针对脑部疾病的制剂面临着难以透过血脑屏障的问题，影响了药物的疗效。即使药物成功穿过血脑屏障，其在脑部的浓度也可能受到限制，并且脑部疾病往往会导致脑组织的结构和功能发生变化，影响药物在大脑中的分布。
综上所述，基于细胞外囊泡外泌体，制备杂化囊泡，并负载黄连解毒汤有效成分的复方制剂以治疗阿尔兹海默是可行的。
实现思路