本技术介绍了一种新型DNMT1-HDAC双重抑制剂(式I),该抑制剂在制备方法和应用方面具有创新性。该化合物不仅展现出卓越的DNMT1和HDAC酶抑制效果,而且在对抗实体瘤和血液肿瘤方面显示出潜在的治疗价值。
背景技术
癌症是一种以基因异常为特征的疾病,其特点是对治疗有抗药性,死亡率高。然而,表观遗传学已经逐渐被认为是导致癌症行为的一个因素,它不能仅仅用基因改变来解释。通常,肿瘤细胞在生长潜力、侵袭性、恶性转化能力和对治疗干预的抗性方面的异质性可归因于表观遗传调控的干扰,与正常细胞相比,癌细胞在表观基因组中引起广泛而深刻的改变,包括DNA甲基化、组蛋白乙酰化、组蛋白甲基化和染色质重塑。其中,组蛋白尾部赖氨酸乙酰化异常和肿瘤抑制基因启动子区CpG岛超甲基化是肿瘤进展和预后不良的驱动因素和生物标志物。
DNA甲基化是由DNA甲基转移酶(DNMT)调控的。人类DNMT家族包括5个成员,可进一步分为两组,包括典型成员(DNMT1、DNMT3A和DNMT3B),它们可以将s-腺苷-l-蛋氨酸(SAM)衍生的甲基添加到CpG岛胞嘧啶的C-5位置,以及非典型成员(DNMT2和DNMT3L),该家族成员不具备催化活性。与DNMT3A和DNMT3B从头开始建立甲基化模式不同,DNMT1负责维持DNA甲基化并将甲基化模式从模式传递到子链。此外,与其他DNMT相比,DNMT1的水平在正常组织和转移期的癌症组织中都占主导地位。目前,DNMT抑制剂分为共价核苷抑制剂和非核苷的可逆性抑制剂。前者以阿扎胞苷(AZA)、地西他滨(DAC)、西布拉林为代表,后者以RG108、SGI-1027为代表。
组蛋白去乙酰化酶(HDACs)可以清除组蛋白尾部或非组蛋白底物中赖氨酸的乙酰基团。人类已经发现了18种HDAC,并根据催化机制和细胞内定位将其分为四类,包括锌依赖的I类(HDAC1、2、3、8),IIa类(HDAC4、5、7、9),IIb类(HDAC 6、10),IV类(HDAC11)和NAD+
依赖的III类(Sirtuin1-7)。迄今为止,HDAC抑制剂通常用于治疗血液系统恶性肿瘤,部分抑制剂已获得FDA批准,包括伏立诺他(SAHA)、贝利司他(PDX101)、帕比司他(LBH589)、西达苯胺(CS055)和罗米地辛(FK 228)。
DNMT抑制剂和HDAC抑制剂联合应用于多种癌症治疗,如急性髓细胞白血病(AML),多发性骨髓瘤(MM),弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL),T细胞淋巴瘤(TCL),和骨髓增生异常综合征等。例如,AML患者接受阿扎胞苷和帕比司的联合治疗所观察到的的临床疗效优于帕比司他单药治疗。虽然DNMT和HDAC抑制剂联合使用在治疗AML和肿瘤免疫治疗中具有一定的优势,但不利的是药物-药物相互作用限制了协同作用的实现,如复杂的给药方案和对药代动力学的负面影响。相比之下,设计DNMT/HDAC双靶抑制剂可规避这些潜在的缺点。然而,目前报道的DNMT/HDAC双靶抑制剂对DNMT或HDAC的抑制效果不佳,且缺乏对DNMT1的亚型选择性,导致与单药治疗相比,没有显示出明显的治疗优势。
因此,研发一种有效的DNMT1/HDAC双重抑制剂具有重要的临床意义。
实现思路