本技术涉及生物医药技术,特别是一种针对小胶质细胞Cx43的纳米脂质体药物输送系统及其制备和应用技术。该系统采用阳离子脂质和中性磷脂构建脂质双分子层,形成纳米尺寸的脂质体,旨在提高药物的靶向性和生物利用度。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD)是一种以缓慢的、渐进性记忆功能障碍为主要表现的神经退行性疾病,是现今世界引起老年人痴呆最主要的原因。随着社会老龄化日益加剧,AD全球发病率也急剧增长。据2019年《Lancet》的最新统计,AD已成为人类社会的第8大死亡原因;而据最新的流行病学预测,到2050年全球将有超过1.3亿人罹患AD。然而迄今为止,AD的病理机制仍不清楚,这直接导致了AD的诊疗手段无明显进展。比如长期以来的治疗策略仍以减轻Aβ沉积和神经元纤维缠结为主,相关临床试验却均以失败告终,即使最近FDA快速通道批准了新药,也不足以解决临床的根本问题。因此,探究AD的发生机制,并以此寻找治疗新靶点、开发新药物,将对缓解AD等老年疾病带来的负担具有重大意义。
在AD相关研究中,用淀粉样β蛋白片段25-35(Aβ25-35)体外模拟AD病理,能引起小胶质细胞活化,且小胶质细胞的Cx43膜电位显著升高,半通道开放,并促进小胶质细胞促炎因子TNFa、IL1b等的释放,引起神经毒性(Orellana,J.A.,et al.,Amyloidβ-InducedDeath in Neurons Involves Glial and Neuronal Hemichannels.Journal ofNeuroscience,2011.31(13):p.4962-4977.),提示Cx43可通过调控小胶质细胞功能,干预治疗AD。TAT-Cx43多肽是基于Cx43蛋白的TAT肽序列修饰而成,其中,TAT片段为细胞通透性肽段。TAT-Cx43多肽可以抑制胶质细胞中的Connexin43(Cx43)胶质半通道活性,减少细胞外环境中的细胞毒性物质进入神经元,从而保护神经元免受损伤。并且TAT-Cx43能选择性地抑制胶质细胞中的Cx43胶质半通道活性,而不影响其他通道或蛋白的功能。在治疗神经系统疾病和损伤方面具有潜在的应用前景,如中风、脑损伤和神经退行性疾病等。例如Gangoso等研究发现TAT-Cx43266-283
能减少星形胶质细胞中c-Src介导的半通道活性,发挥神经保护作用(Ester Gangoso,Rocío Talaverón,Myriam Jaraíz-Rodríguez,et al.A c-Src Inhibitor Peptide Based on Connexin43Exerts Neuroprotective Effectsthrough the Inhibition of Glial Hemichannel Activity[J].Frontiers inMolecular Neuroscience,2017,10(10):10)。
然而,在实际应用中,多肽药物虽然具有体外性质相对稳定(相对于蛋白质及某些小分子药物),生物相容性好,毒副作用小等优点;但多肽药物在注射入动物体内后,容易受体内肽酶的作用而分解,以致药物半衰期较短,生物利用度较低;同时,多肽药物对血脑屏障的通透性能有限,难以很好的在体内释放发挥作用。这些缺点限制了多肽药物的在疾病治疗,尤其是神经系统疾病中的实际应用。
实现思路