本技术介绍了一种新型的5-[1,2,4-噁二唑]-6-氧-吡唑并吡啶衍生物,包括其合成方法和在医药领域的应用。该衍生物因其独特的化学结构,在药学领域具有潜在的应用价值。
背景技术
肺动脉高压是一种进行性、致命的心血管疾病,其主要特征为肺血管细胞的异常增殖、迁移导致肺血管的不可逆性重构,从而导致肺动脉压力(Pulmonary arterialpressure,PAP)和肺血管阻力(Pulmonary vascular resistance,PVR)升高,最终导致患者的右心衰竭而死亡。目前肺动脉高压的诊断标准为平均肺动脉压mPAP>20 mmHg,且肺血管阻力≥3 Wood单位。
研究普遍认为,PAP和PVR的升高与肺动脉内皮细胞(HPAECs)和肺动脉平滑肌细胞(HPASMCs)的异常增殖和迁移引发的肺血管重构紧密相关。以肺动脉内皮细胞(HPAEC)、肺动脉平滑肌细胞(HPASMC)、肺动脉成纤维细胞(HLF-1)为代表,出现异常增殖与迁移等特点,同时内皮/间质转化、纤维化和炎症进展促使肺血管发生重构,导致肺血管壁增厚,内径减小,促使肺血管压力升高,累及右心室产生肥大,并最终导致右心衰竭而死。由于肺动脉高压与癌症的发病机制类似性,它被成为“心血管系统的癌症”。肺血管重构是肺动脉高压疾病的内在病理特征,而肺动脉内皮细胞的内皮功能障碍,在介导肺血管重构的变化中起着至关重要的作用。
目前,针对肺动脉高压疾病的治疗策略为一氧化氮(NO)、内皮素(ET)和前列环素途径,如内皮素受体拮抗剂波生坦、磷酸二酯酶抑制剂西地那非、前列环素类似物等。这些治疗手段均关注于血管舒张,可以在短时间内缓解患者症状,提高患者的短期生存率,但并未触及病理本质即肺血管重构,因此药物治疗只有五年生存率。因此,亟须潜在的治疗靶点和药物用于改善血管重构,从而从根本手段治疗肺动脉高压疾病。
热休克蛋白110(Hsp110,也称Hsp105、HSPH1)是一种应急条件下诱导的伴侣蛋白,它通过阻止错误折叠或未折叠蛋白质的聚集来帮助细胞在应激条件下存活。大量研究表明,Hsp110在多种癌症中上调并通过稳定癌细胞蛋白质从而促进癌细胞的增殖和转移。机制研究表明,Hsp110可以增强Wnt/β-catenin,特别是信号转导和转录激活因子3(STAT3)通路,从而调节肿瘤的生长。
申请号为201910492351.1的现有技术公开了结构通式(Ⅰ)的化合物,其中R1
或R2
选自氢、甲基、三氟甲基、芳环或取代芳环;R3
选自C1
-C6
脂肪链、C3
-C6
脂肪环或取代C3
-C6
脂肪环、芳环或取代芳环、芳杂环或取代芳杂环;X和Y分别独立选自氢、羟基、氨基、卤素;R4
选自氢、以下结构片段及其药学上可用的盐-NO-NH2
其中,R5
选自C1
-C6
脂肪链、C3
-C6
脂肪环或取代C3
-C6
脂肪环、芳环或取代芳环、芳杂环或取代芳杂环;Z选自CH2
、O、N。
该专利中公开了通式(Ⅰ)化合物用于制备抗肺纤维化疾病药物的应用。但没有人将其用于治疗肺动脉高压疾病。
申请号为CN201610908428.5的现有技术公开了涉及下式取代吡唑并吡啶类衍生物及其在药物学上可接受的盐、异构体、前药和药物组合物。
此类化合物为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂,其中R1表示为噻吩或取代吡啶基,R2表示为-NH2
、-NHCH3
、-NHC(=O)CH(CH3
)2
,R3
为氢或C1~C4的烷基,R4
为C1~C6的烷基。该发明还公开了所述化合物的制备及其作为药物的应用,特别是作为治疗心血管疾病,如抗肺动脉高压药物的应用。但其效果仍有待改善。
实现思路