本项创新药物技术专利涵盖了一种新型化合物及其药物制剂和临床应用。该药物制剂的核心成分为一种化合物,辅以药学上认可的盐和辅料。本专利不仅介绍了化合物的特性,还详细阐述了其制剂的制备方法和在医疗领域的潜在应用。
背景技术
继蛋白激酶和G蛋白偶联受体之后,电压门控型离子通道(VGICs)构成了人类基因组编码的第三大信号分子组。钾离子通道占据VGICs超家族成员的一半,根据其激活模式和跨膜次数可以分为四类:内向整流两次跨膜K+
通道,双孔四次跨膜K+
通道,钙激活六次跨膜或七次跨膜K+
通道以及电压门控型六次跨膜K+
通道。电压门控钾离子通道(Kv)功能性表达在细胞膜上且选择性通透钾离子。人类Kv通道由40个基因编码,是钾通道家族中最大的一类,可分为12个亚家族(Kv1-12)。因此,Kv通道也是生物体内分布最广、种类最多、功能最复杂的一类离子通道。Kv通道参与神经元和心脏动作电位的复极化,为开发治疗神经系统和心血管疾病的新药提供了有效的靶点。
在中枢神经系统和周围神经的大多数神经元中,占主导地位的Kv7(也称KCNQ)亚型是Kv7.2、Kv7.3和Kv7.5。神经元动作电位的产生与发放频率受Kv7.2-7.5所构成的天然内源性M钾电流控制,它表现出缓慢的激活动力学和相对较少的失活,从而产生相当大的超极化以对抗神经元膜电位的去极化。因此,M电流的激活导致神经元的广义沉默,特别是在持续的去极化刺激后,它限制尖峰持续时间以及随后高频动作电位爆发。人源Kv7.2和Kv7.3通道功能缺失基因突变导致良性家族性新生儿癫痫(BFNE)。Kv7.2基因突变体的广泛特征是过度兴奋性,从轻度到严重癫痫性脑病伴认知障碍、神经放射改变和药物抵抗性癫痫发作新生儿癫痫性脑病(NEE)。Kv7.3基因的变异同样与BFNE有关。Kv7通道可以调节细胞兴奋性,其开放可降低神经兴奋性,而功能抑制则可引起神经细胞膜电位去极化,兴奋性增强,诱发更多的神经冲动。因此Kv7通道是预防和治疗多种神经兴奋性失调疾病的重要的药用靶点。
基于Kv7通道的上述特点,Kv7.2/7.3开放剂通过激活钾通道,降低神经细胞兴奋性,目前临床上最有代表性的KCNQ钾通道激动剂是葛兰素史克公司开发的2011年上市的抗癫痫药物瑞替加滨(Retigabine,简称为RTG)。瑞替加滨是第一个系统研究的KCNQ钾通道激动剂,其能够激活KCNQ2-5,主要用于部分发作型癫痫成人患者的治疗。瑞替加滨的结构中含有一个被三个胺基所取代的富电子苯环,该结构特点导致瑞替加滨在合成及储存时特别容易氧化变质。与此同时,在临床应用中瑞替加滨的不良反应较多,限制了其应用效果。
因此,亟需开发一种物理性质更加稳定、不易氧化变质、活性高、药效显著、毒性和副作用低的化合物,以解决现有技术中的问题。
实现思路