本技术介绍了一种FLT3-HDAC双重抑制剂及其制备方法和应用领域。该抑制剂具有特定的化学结构式I,显示出对FLT3和HDAC的显著抑制效果,有望在相关疾病的治疗中发挥重要作用。
背景技术
急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia,AML)是由造血系统的细胞异常增殖、克隆以及分化引起的,其特征是遗传异质性。尽管AML的治疗策略有了显著改善,从强化化疗(阿糖胞苷+蒽环类药物)到靶向小分子药物,但由于耐药和疾病复发的问题,AML的治疗前景仍然黯淡。其中,FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)突变与不良临床结果和治疗耐药性的产生密切相关,尤其是在复发/难治性AML(R/R AML)患者中。在此基础上,FLT3抑制剂和其他抗AML药物的联合使用是一种常用的应对策略以解决耐药、提高疗效,改善AML患者的总体生存期(OS),例如双联疗法和三联疗法。前者以吉瑞替尼与7+3诱导化疗(NCT02236013)、吉瑞替尼与阿扎胞苷(NCT02752035)、吉特替尼与维奈妥拉(NCT03625505)为代表;后者包括吉特替尼、阿扎胞苷和维奈妥拉联合用药(NCT05520567),以及奎扎提尼、地西他滨和维奈妥拉联合用药(NCT03661307)。近年来,相关研究报道了FLT3和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的协同抑制可以增强对FLT3突变的AML细胞的治疗反应并减轻耐药性。这些结果表明FLT3和HDAC的双重抑制有望成为一种治疗FLT3驱动的AML的有效策略。
FLT3是一种受体酪氨酸激酶(RTK),在调节多种信号转导级联反应中起关键作用,包括Janus激酶(JAK)/信号转导激活因子转录5(STAT5)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)和大鼠肉瘤(RAS)/丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径。与携带野生型FLT3(FLT3-WT)的患者相比,携带FLT3突变的AML患者复发的可能性更高。大约25%的成年AML患者携带FLT3内部串联重复(FLT3-ITD)突变,10%的患者携带FLT3酪氨酸激酶结构域(FLT3-TKD)突变。值得注意的是,FLT3突变的R/R AML的治疗通常涉及单独使用FLT3抑制剂如midoshuin、奎扎提尼和吉瑞替尼或与其他抑制剂联合应用。另一方面,HDAC具有清除组蛋白或非组蛋白底物中赖氨酸乙酰基的能力,并根据细胞内定位和功能机制细分为四个分支,包括I类(HDAC1、2、3、8),IIa类(HDAC 4、5、7、9),IIb类(HDAC 6、10),III类(Sirtuin1-7)和IV类(HDAC11)。I、IIa和IV类HDAC成员的催化活性依赖于锌离子,而III类HDAC成员的催化活性依赖于NAD+
。迄今为止,已有5种HDAC抑制剂获得FDA批准用于血液系统恶性肿瘤的临床应用,包括西达苯胺(CS055)、罗米地辛(FK 228)、伏立他(SAHA)、贝利司他(PDX101)和帕比司他(LBH-589)。
虽然FLT3和HDAC抑制剂联合使用在治疗AML中具有一定的优势,但潜在的不利药物-药物相互作用限制了协同作用的实现,如复杂的给药方案和对药代动力学的负面影响。相比之下,FLT3/HDAC双靶抑制剂可规避这些潜在的缺点。但目前已报道的FLT3/HDAC双靶抑制剂与单一的FLT3抑制剂相比没有显著的治疗优势。
因此,研发一种高效的FLT3-HDAC双靶点抑制剂具有重要的临床意义。
实现思路