本项发明涉及生物医药领域,旨在提供一种针对TMA和/或TMAO生成的抑制剂,以降低动脉粥样硬化风险。所述抑制剂为大麻素类化合物,能有效干预TMAO的关键生成位点,从而减少动脉粥样硬化的发生。
背景技术
心血管疾病(CVD)是当前人类死亡的首要原因,而动脉粥样硬化(AS)是CVD的病理基础。近年来,越来越多的证据表明,肠道菌是AS发展和恶化的影响因素。其中,三甲胺(TMA)是一种肠道菌衍生的代谢产物,膳食中富含TMA的营养素如胆碱、左旋肉碱或甜菜碱被分解生成TMA。TMA进一步被肝脏中的黄素单加氧酶(主要是FMO3
酶)氧化生成三甲胺-N-氧化物(TMAO)。自发现TMAO与心血管疾病的发病有关以来,TMAO作为心血管疾病风险的独立生物标志物引起关注。大量人类和动物研究也表明TMAO途径是第一个以肠道微生物为中心的CVD药物靶点,具有很强的临床预后价值。TMAO可促进AS、血栓、冠心病、心力衰竭、2型糖尿病等疾病的发展。与传统危险因素不同,TMAO是AS的独立预测因子和促进剂。TMAO通过多种机制促进AS,主要包括增强泡沫细胞形成、促进内皮功能障碍、加重血小板高反应性和血栓形成风险、激活炎症反应和抑制胆固醇的逆向转运等。因此,抑制TMAO的生成被认为是干预AS疾病发生发展的潜在靶点。
TMA结构的饮食前体在肠道三甲胺裂解酶(cutC、cntA和yeaW)的作用下代谢生成TMA,随后被肝脏黄素单加氧酶(FMOs,主要是FMO3
)氧化形成TMAO。肠道微生物产生TMA是TMAO形成的第一步,也是限速步骤,抑制肠道三甲胺裂解酶活性,可以有效地降低肠道内TMA的产生,开发针对肠道三甲胺裂解酶抑制剂可以作为抑制TMAO生成的有效干预手段。。膳食多酚具有抗氧化、抗炎、抗凝、抗动脉粥样硬化、抗肿瘤等药理作用,被认为具有改善心血管代谢健康的作用,广泛存在与各种水果、蔬菜、茶、红酒等食品中,已经有研究发现白藜芦醇、盐酸小劈柴碱、黄连素等可以减少胆碱饮食中TMAO的生成。因此,有必要探究肠道三甲胺裂解酶的关键位点,并针对该关键位点进行干预,实现对动脉粥样硬化的有效抑制。
实现思路