本技术涉及甲酰基间苯三酚萜类衍生物及其药学可接受盐在防治肝脏脂质代谢异常相关疾病药物的制备。该衍生物可用于治疗与肝脏脂质代谢异常相关的疾病,如肥胖症。
背景技术
近年来,随着经济的迅速发展和人们饮食习惯的改变,肥胖症、心血管疾病、代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、二型糖尿病(T2DM)等脂质代谢性疾病的发病率显著上升。这些疾病不仅严重威胁着人类健康,还对社会健康保险体系造成了巨大的负担。
胆固醇是一类在人类生命活动中起到重要作用的脂质,大部分由肝脏产生,少部分从食物中摄入。肝细胞中胆固醇的过量合成、摄取障碍或流出增加不仅会使胆固醇在肝脏异常蓄积,还会导致高胆固醇血症的发生,进而诱发动脉粥样硬化等心血管疾病,严重威胁人类健康。SREBP2是胆固醇合成与代谢的关键调控因子,能够调控甲羟戊酸途径影响胆固醇合成,也能够调节肝脏低密度脂蛋白受体(LDLR)影响胆固醇吸收。甘油三脂是另一重要脂质,是长链脂肪酸和甘油形成的脂肪分子。近些年发现肝脏的脂肪酸是人类生存所必需的能量底物、结构成分和信号分子。细胞因此进化出从替代碳源产生脂肪酸的机制,称为从头脂肪生成(DNL)的过程。肝脏是DNL的主要场所,肝脏DNL新生成脂质被肝细胞储存或分泌,并在维持肝脏能量稳态中起着关键作用。SREBP1a和SREBP1c是调控肝脏DNL的关键调控因子。由于DNL位于肝脏葡萄糖和脂肪酸处理的交叉点,肝脏DNL途径的上调已被认为是多种脂质代谢异常疾病(高血脂、MAFLD、胰岛素抵抗和T2DM等)发生发展的重要因素之一。抑制DNL的相关酶,如ATP-柠檬酸裂解酶(ACLY)、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)和脂肪酸合酶(FAS),是非常具有前景的相关疾病治疗策略。几种DNL相关酶的新型抑制剂已进入临床开发阶段,并可能成为肝脏脂质代谢异常相关疾病的新型疗法。(SREBP对肝病脂质代谢的调节和治疗策略,生物医药,2023,11(12),3280,DOI:10.3390/biomedicines11123280;脂肪生成抑制剂:治疗机遇和挑战,自然评论杂志药物发现,2022,21,283–305DOI:10.1038/s41573-021-00367-2)
甲酰基间苯三酚混源萜类化合物(FPMs)是仅在桃金娘科桉属、番石榴属植物中广泛存在的一类植物次生代谢产物,在抗菌、抗病毒和抗肿瘤方面有较多的生物活性报道。目前尚无所述FPMs降低DNL以及在治疗肝脏脂质代谢异常相关性疾病的报道。
实现思路