本研究涉及生物医药技术,揭示了通过基因编辑技术降低OPN表达或阻断其下游受体,进而制备用于治疗或延缓肌少症的药物。这是首次发现此类方法,为肌少症治疗提供了新途径。
背景技术
肌少症是一种以肌量减少和肌力下降为主要特征的退行性疾病,衰老是导致肌少症的主要因素。其已被证实与跌倒、骨折、生活质量降低等不良预后密切相关,其中,肌少症患者的全因死亡风险是普通人群的两倍以上。这一疾病给社会带来了沉重的医疗和经济负担,亟待开发安全有效的治疗药物。
目前,肌少症的发病机制并不十分清楚,现有治疗主要为营养补充与抗阻运动。但营养补充的疗效仍存争议,既往在肌少症人群中进行营养补充的研究少且提示疗效不佳;过多的蛋白质摄入还会引起肌肉间脂肪沉积,反而促进肌少症发生发展。抗阻运动可增加肌肉质量,改善肌力,提高功能,是目前治疗肌少症的主要方法。但由于抗阻运动的强度较大,并不适用于身体虚弱的肌少症患者,还会显著增加高龄患者跌倒风险、升高其心肺压力及关节负荷,因此抗阻运动在肌少症患者中的适用性有限。直至目前,国内外尚无经相关部门批准的肌少症治疗临床用药。因此,亟待阐明肌少症发病机理、探索潜在干预靶点,为开发安全有效的肌少症治疗新方法提供思路。
骨桥蛋白(Osteopontin, OPN),是一种可由多种细胞合成并分泌的细胞外基质蛋白,可介导免疫细胞、成纤维细胞等在组织中的迁移和黏附,具有调节免疫炎症水平、促进细胞增殖分化的复杂生物学效应。既往研究发现,骨骼肌纤维一般不表达OPN蛋白,在年轻正常的骨骼肌组织中,OPN的蛋白含量很低,其通常由骨骼肌微环境中的其他细胞类型分泌。比如,骨骼肌损伤后,巨噬细胞在损伤处大量浸润并分泌OPN,从而促进免疫细胞和间充质干细胞在损伤部位的黏附、增殖和分化,并最终促进肌肉损伤修复。此外,OPN被发现在肝脏、肾脏中介导了成纤维细胞的增殖分化,并加重了肝脏和肾脏的纤维化。而肌少症也存在骨骼肌纤维化,此外肌间脂肪浸润也是肌少症的重要病理表型之一;但是衰老等肌少症的危险因素是否会引起骨骼肌中OPN的蛋白含量变化,以及OPN是否会引起骨骼肌发生萎缩、纤维化等退变,在本发明之前并无相关研究探讨。此外,敲除或抑制OPN蛋白水平是否能对肌少症患者的骨骼肌功能和状态带来有益作用,在本发明之前也不清楚。
实现思路