本研究介绍了一种创新的LSD1抑制剂,该抑制剂以喹唑啉酮为基底,包含结构式(I)或(II)的化合物及其药学可接受的盐。这些抑制剂展现出卓越的性能,为相关领域的研究和应用提供了新的视角。
背景技术
赖氨酸特异性去甲基化酶1(lysine specific demthylase 1,LSD1)又名KIAA0601、KDM1、AOF2或BHC110,是一种黄素腺嘌呤二核苷酸(flavin adeninedinucleotide,FAD)依赖的单胺氧化酶,能够特异性去除组蛋白H3第4位和第9位赖氨酸(histone H3 lysine 4/9,H3K4/9)的单、双甲基。研究证实,LSD1的异常表达与肿瘤的转移和增殖密切相关,是目前肿瘤靶向治疗的重要靶点之一。另外,LSD1还参与神经退行性疾病、心血管疾病、炎症反应等多种疾病的发生发展。目前,已经有多个抑制剂进入临床研究阶段。
根据抑制剂与LSD1的结合模式及作用机制不同,现有的LSD1抑制剂可分为不可逆LSD1抑制剂和可逆LSD1抑制剂两种类型。其中,LSD1不可逆抑制剂可能会与含有FAD结构的非靶标蛋白质进行共价结合,从而增加不可预期的毒性反应风险。可逆的LSD1抑制剂通过以氢键、范德华力和疏水作用力等形式与LSD1结合,相对来讲,可逆抑制剂更有利于避免不良反应。因此,开发新型高效的可逆LSD1抑制剂是LSD1抑制剂的研究方向。
实现思路