本技术涉及一种新型取代喹喔啉和喹唑啉酮化合物及其在LSD1抑制中的应用。所述化合物具有特定的结构式(I),可形成药学上可接受的盐。这些化合物展现出对LSD1的显著抑制活性,具有潜在的药理价值。
背景技术
赖氨酸特异性去甲基化酶1(lysine specific demthylase 1,LSD1)又名KIAA0601、KDM1、AOF2或BHC110,是一种黄素腺嘌呤二核苷酸(flavin adeninedinucleotide,FAD)依赖的单胺氧化酶,能够特异性去除组蛋白H3第4位和第9位赖氨酸(histone H3 lysine 4/9,H3K4/9)的单、双甲基。LSD1由3部分结构组成,包括N端的SWIRM结构域、中心突出的Tower结构域和C端的胺氧化酶(amino oxidase like domain,AOD)结构域。研究证实,LSD1的异常表达与肿瘤的转移和增殖密切相关,是目前肿瘤靶向治疗的重要靶点之一。另外,LSD1还参与神经退行性疾病、心血管疾病、炎症反应等多种疾病的发生发展。目前,已经有多个抑制剂进入临床研究阶段。
LSD1通过募集不同的蛋白质发挥不同的生理功能。当它与CoREST、C-末端结合蛋白1(C-terminal-blinding protein1,CtBP1)和核小体重塑脱乙酰酶(nucleosomeremodeling and deacetylase,NuRD)等蛋白结合形成复合物时,LSD1通过催化H3K4me2和H3K4me1的去甲基化发挥转录抑制的作用;与雄激素受体(androgen receptor,AR)和雌激素受体(estrogen receptor,ER)相互作用时,LSD1通过去甲基化H3K9me2和H3K9me1作为转录共激活剂,促进基因转录。此外,LSD1的神经元特异性异构体LSD1n通过催化H4K20me2的去甲基化实现对神经元调节基因的转录激活。LSD1还能调节非组蛋白底物的表达,包括DNA甲基转移酶1(DNA methyltransferase 1,DNMT1)、肿瘤抑制蛋白p53、肌球蛋白磷酸酶靶向亚基1(MYPT1)、信号转导和转录激活因子(signal transducers and activators oftranscription 3,STAT3)以及E2F转录因子1(E2F transcription factor 1,E2F1)等。综上所述,LSD1通过调节组蛋白与非组蛋白基因的表达,参与各种细胞过程,包括细胞分化和增殖、上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT);它的失调与肿瘤的侵袭和转移密切相关,包括急性髓细胞白血病(acute myelocytic leukemia,AML)、结直肠癌(cell resource center,CRC)、小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)、前列腺癌(prostatic cancer,PC)等。
根据抑制剂与LSD1的结合模式及作用机制不同,现有的LSD1抑制剂可分为不可逆LSD1抑制剂和可逆LSD1抑制剂两种类型。其中,不可逆LSD1抑制剂ORY-1001、ORY-2001、INCB059872、IMG-7289、GSK2879552、TAK-418以及可逆LSD1抑制剂CC-90011和SP-2577已进入临床阶段。在GSK2879552治疗SCLC的I期临床试验中,GSK2879552会引发脑病致患者死亡,目前关于GSK2879552的临床试验均已被终止。LSD1不可逆抑制剂可能会与含有FAD结构的非靶标蛋白质进行共价结合,从而增加不可预期的毒性反应风险。可逆的LSD1抑制剂通过以氢键、范德华力和疏水作用力等形式与LSD1结合,相对来讲,可逆抑制剂更有利于避免不良反应。因此,开发新型高效的可逆LSD1抑制剂是LSD1抑制剂的研究方向。本发明公开了一系列基于喹喔啉和喹唑啉酮的新型LSD1抑制剂,为开发新型针对LSD1的药物奠定了基础。
实现思路