新型雄激素受体拮抗剂:7-氨基苯并吡喃酮与7-氨基喹啉酮类化合物及其应用
2025-01-29 11:03
No.1334116816381026304
技术概要
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本技术涉及一种新型化合物,即7-氨基苯并吡喃酮或7-氨基喹啉酮类化合物,它们具有雄激素受体拮抗活性。这些化合物的结构通式如式(Ⅰ)所示,可用于开发具有雄激素受体拮抗作用的药物。
背景技术
据2023年全球癌症统计资料显示,前列腺癌(prostatic cancer)已成为全球男性发病率第二高,致死率排名第五的癌症,严重威胁人类的健康,其中去势抵抗性前列腺癌(CRPC)是造成PCa高死亡率的主要原因。雄激素受体(AR)信号通路与前列腺癌的发生和发展密切相关,拮抗AR通路是治疗激素敏感性前列腺癌及CRPC的重要策略。 目前,临床上使用第一、二代AR非甾体拮抗剂辅助内分泌治疗可有效控制病情。但是随着第一代AR拮抗剂在临床应用中的广泛使用,AR配体结合域(LBD)的特定位点突变,如877位苏氨酸变为丙氨酸(T877A)和741位色氨酸变为亮氨酸或半胱氨酸(W741L/C),已被发现可导致氟他胺和比卡鲁胺从拮抗剂转变为受体激动剂,这些突变是去势抵抗性前列腺癌(CRPC)发展的主要原因之一。因此,第二代AR拮抗剂,如恩杂鲁胺和阿帕鲁胺,通过增强与突变雄激素受体的结合能力,已成为PCa新的一线治疗药物。然而恩杂鲁胺仅有中等强度的AR拮抗活性,且LBD的876位苯丙氨酸突变为亮氨酸(F876L)会使恩杂鲁胺和阿帕鲁胺转变为激动剂,导致疗效不佳。因此,仍需开发具有更强AR拮抗活性和抗肿瘤效果的AR拮抗剂,以进一步提升AR突变耐药CRPC临床治疗的成效。 发明人团队前期特别关注AR的二聚化过程,采用自主构建的AR LBD二聚体模型,通过虚拟筛选和结构修饰,发现了具有一定AR转录抑制活性,并且能够抑制AR二聚化的香豆素类衍生物,相关研究成果已发表于2021年的J.Med.Chem.(J.Med.Chem.2021,64,17221-17238),相关结构参见专利CN111533721A。在此基础上,我们对上述先导分子进行系统的结构优化,并对其构效关系进行深入分析,从而开发出一系列新型7-氨基苯并吡喃酮或7-氨基喹啉酮类衍生物,该系列化合物显示出更优越的AR拮抗以及抗耐药活性,为目前治疗晚期前列腺癌的药物开发提供新的选择。
实现思路
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该技术已申请专利,如用于商业用途,请联系技术所有人!
技术研发人员:
盛荣  李丹  廖金标  廖佳宁  侯廷军  乐凯鑫
技术所属: 浙江大学金华研究院
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