本技术属于生物医药技术领域,详细描述了一种新型含噻吩嘧啶化合物及其制备工艺,并探讨了其在抗癌药物开发中的应用。该化合物具有特定的化学结构,能够为癌症治疗提供新的治疗选项。
背景技术
癌症是一个巨大的全球卫生负担,几乎影响到每个区域和社会经济水平,也是全球第二大死亡原因,而攻克癌症仍然是现代医学的一个巨大挑战。据统计,目前全球有超过200种类型的癌症。其中,肺癌发病率和死亡率增长最快,对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。而非小细胞肺癌癌(nonsmall-cell lung cancer,NSCLC)约占所有肺癌的80~85%。多数患者被诊断出NSCLC时已处于中晚期,伴有局部或远处脏器转移,手术治疗后的5年生存率仅为10~15%。因而,抑制并治疗非小细胞肺癌成为了人们关注的焦点。
PLK1(Polo-like Kinase 1)属于Polo样激酶家族,是一类广泛存在于真核细胞中的丝氨酸/苏氨酸激酶。PLK1在大多数正常组织中(包括肾、肝、脑、肺和胰腺)表达量很低。相反,在肺癌、结肠癌、黑色素瘤、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤中高表达,并且其表达水平与肿瘤的增殖、侵袭、迁移等密切相关,已被认为是能够抑制恶性肿瘤转移的潜在治疗性靶点。到目前为止,尚未有PLK1上市,处于在研阶段的药物共二十余种,多数处于临床临床前的研究阶段。公开号为WO2006018182A1的发明专利中公开了化合物BI2536;BI2536是第一种能诱导PLK1抑制的所有特征的强效和选择性PLK1抑制剂,它能在低纳摩尔浓度下抑制PLK1酶的活性。该化合物可在具有不同组织来源和肿瘤基因组特征的人类癌细胞系中有效地引起有丝分裂停止和诱导凋亡,细胞在前中期停止,积累磷酸组蛋白H3,并包含异常的有丝分裂纺锤体。同时,BI2536在耐受良好的静脉剂量方案下,抑制裸小鼠人肿瘤异种移植瘤生长,诱导大肿瘤消退。然而,研究发现,即使短期服用BI2536患者也会出现3-4级骨髓抑制以及中性粒细胞减少,甚至败血症。
因此,以PLK1为靶点,开发更多的对PLK1具有抑制作用的化合物,为抗癌化合物的筛选提供更多的选择,对于成功开发出效果更好的抗癌药物具有重要的应用价值。
实现思路