靶向CD133的分泌型CAR-T细胞及其制备和应用
2025-01-28 13:35
No.1333792660615602176
技术概要
PDF全文
本技术涉及一种靶向CD133的分泌型CAR-T细胞,该细胞能够分泌eCNTFR重组蛋白。本发明详细描述了这种CAR-T细胞的制备方法,以及其在治疗相关疾病中的应用。
背景技术
原发性肝癌是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一,传统的手术、放化疗仍难有效治疗肿瘤,迫切需要开发新的治疗手段,免疫治疗已成为当前肿瘤治疗研究和临床应用的热点。其中,通过基因工程手段在体外修饰T细胞后再回输至患者体内的CAR-T细胞疗法,在治疗血液系统恶性肿瘤中已取得令人鼓舞的疗效,但其在恶性实体瘤中的治疗效果不佳,因此有必要研究如何改进CAR-T细胞的功能,使之能在恶性实体瘤中取得更好的疗效。 CD133是一种跨膜糖蛋白,有研究报道,CD133在中晚期肝癌中高表达,除此之外,CD133还是肿瘤干细胞和内皮祖细胞的标志,常常与肿瘤的转移和复发呈正相关,因此,靶向CD133的CAR-T细胞在治疗原发性肝癌中对抑制肝癌的复发和转移会有较好的作用。然而在临床试验研究中,靶向CD133的CAR-T细胞对原发性肝癌患者的缓解率比较低,究其原因,发现:在肝癌微环境中,与肝癌细胞接触的基质细胞分泌生长因子和细胞因子,其可通过向肝癌细胞发信号直接起作用或通过募集其他基质成分间接起作用,抵制T细胞的肿瘤杀伤功能,该过程的一个重要方面是肿瘤相关成纤维细胞(CAF)的扩增。CAF是多种基质细胞,在不同的肿瘤和组织中具有不同的特征,CAF通过分泌刺激肿瘤细胞生长的可溶性因子来支持体内癌细胞的生长。心肌营养素样细胞因子1(CLCF1)是CAF分泌的一种可溶性因子,与肿瘤细胞表面的CNTFR受体结合,形成CLCF1-CNTFR信号轴,可诱导肿瘤抑制性免疫微环境的形成,从而抑制T细胞的抗肿瘤作用。已有研究报道可溶性CNTFR诱饵受体序列(eCNTFR)可阻断CLCF1-CNTFR信号轴,可阻碍癌肿瘤抑制性免疫微环境的形成,从而抑制肿瘤进展。因此,基于局部阻断CLCF1-CNTFR信号轴的CAR-T细胞工程化改造策略,研发出一种能突破肝癌肿瘤微环境中CLCF1-CNTFR信号轴介导的抑制性免疫微环境的新型CAR-T细胞,有望为中晚期肝癌的治疗提供一种新的治疗策略,具有重要意义。
实现思路
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该技术已申请专利,如用于商业用途,请联系技术所有人!
技术研发人员:
夏建川  潘求忠  向橦  张昊
技术所属: 中山大学肿瘤防治中心(中山大学附属肿瘤医院、中山大学肿瘤研究所)
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