本项生物医药技术发明专利涉及一种1,3,5-三取代吲哚衍生物,该化合物不仅作为ATX抑制剂,而且在肿瘤和纤维化疾病的治疗以及促进哺乳动物毛发生长方面具有潜在应用价值。所述化合物遵循通式I的结构。
背景技术
自分泌运动因子(Autotaxin,ATX)作为一种分泌性糖蛋白,可将LPC(Lysophosphatidylcholine,溶血磷脂胆碱)水解为胆碱和脂质信号分子LPA(Lysophosphatidate,溶血磷脂酸)。ATX-LPA功能轴在纤维化疾病及肿瘤疾病中扮演着重要的作用,选择性抑制ATX,可有效控制肿瘤及纤维化的进程。近年来ATX抑制剂的研究正逐渐步入成熟阶段,化合物Zirixetastat(WO2014202458A1)于2019年进入Ⅲ期临床研究,用于特发性肺纤维化(IPF)的治疗。此外BBT877(专利号未公开)、X-165(WO2015154023)及PAT-409(WO2016028686A1)等药物正处于临床I期或II期研究阶段。
国内针对ATX抑制剂的研究工作主要以简单的基于原子替换的位点修饰为主(Zirixetastat母核咪唑并吡啶结构类似物),也就是Me-too药物的开发,如五元并六元稠环母核吡唑并吡啶化合物(WO2019158107、CN202210530649.9)、咪唑并哒嗪类化合物(CN202010658085.8),五元并五元稠环母核咪唑并噻唑类化合物(CN202111348160.1),但总体来讲创新结构探索工作报道较少。此前,5-噻唑基吲哚类化合物(CN202010043108.4)作为结构新颖的ATX抑制剂被报道(最优化合物IC50
值小于1nM),虽然表现出优越的抗纤维化活性,但活性有待进一步的提高。
脱发是重要的民生健康问题,众多研究及调查结果表明脱发患者的生活质量和心理状态均受到显著的影响,脱发已经成为当代大量年轻人的困扰,改善脱发问题迫在眉睫。目前临床使用的改善脱发的方法主要包括药物和手术治疗,但均存在显著的局限和弊端。口服和外用药物(如米诺地尔、非那雄胺等)虽花费相对较低、可暂时缓解脱发症状,但存在副作用大、起效慢、疗效不稳定、停药后病情反复等诸多问题。手术治疗起效快,但费用高,且由于手术采用自体单个毛囊和毛囊单位进行移植,数量有限、存活率不稳定。因此,探索新的安全有效的治疗脱发的方式尤为重要。
实现思路