PROTAC修饰PDCD4抑制剂在抗抑郁药物研发中的应用
2025-01-28 13:25
No.1333790209263017984
技术概要
PDF全文
本技术涉及一种利用PROTAC技术修饰的PDCD4抑制剂及其在抗抑郁药物制备中的应用。通过将小分子化合物ZINC20031600进行PROTAC修饰,与E3泛素连接酶结合,实现了PDCD4蛋白的降解,为抗抑郁药物的研发提供了新策略。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解,而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。 目前,临床一线抗抑郁药物如SSRI和SNRI在治疗抑郁症方面虽取得了一定成效,但仍面临诸多挑战。这些药物起效时间较长,疗效有限,且有明显的副作用,如体重增加、性功能障碍等。此外,突然停药可能引发停药综合征,一些药物还会在治疗初期增加青少年和年轻成人的自杀风险。由于个体差异性,不同患者对药物的反应存在显著差异,常需多次调整药物种类和剂量,增加了治疗复杂性。长期依赖药物可能导致耐药性,加大剂量或更换药物的需求,从而带来心理依赖及经济负担。这些问题凸显了开发更有效、更安全的抗抑郁药物,以及探索新治疗途径的迫切性。 在先专利“靶向PDCD4的配体小分子在制备抗抑郁药物中的应用”(申请号:CN202110564687.1)提供了如下图所示的化合物在制备治疗抑郁症的药物中的应用: 编号ZINC20031600(模式图代号204)。该小分子化合物具备活性高、分子量低,易透过血脑屏障等优势。 PROTAC(Proteolysis Targeting Chimera,蛋白质降解靶向嵌合体)是一种新型的药物开发技术,用于通过选择性降解特定的蛋白质来治疗疾病。PROTAC分子是一种双功能小分子化合物,它由两个不同功能的配体通过一个连接子(linker)连接在一起。一侧的配体能够特异性地结合目标蛋白(即需要降解的蛋白质)。另一侧的配体能够结合细胞内的泛素连接酶E3(如CRBN或VHL等)。当PROTAC分子进入细胞后,配体分别结合目标蛋白和E3泛素连接酶,将目标蛋白带到E3酶附近。E3酶通过催化作用将泛素分子连接到目标蛋白上,标记其进行降解。标记后的蛋白质会被蛋白酶体识别并降解成小的肽片段,从而减少或消除目标蛋白的表达。这一过程与传统的小分子抑制剂不同,PROTAC不仅仅抑制蛋白质的功能,还能够从根本上减少蛋白质的存在。 PROTAC技术在癌症、自身免疫性疾病、神经退行性疾病等领域显示出了巨大的治疗潜力。但在抗抑郁病治疗领域公开的研究未见报道。
实现思路
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该技术已申请专利,如用于商业用途,请联系技术所有人!
技术研发人员:
贾玉峰
技术所属: 首都医科大学
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