本技术涉及一种脾脏靶向的含氟聚合物和聚合物脂质杂化纳米颗粒,旨在实现核酸的高效递送。该方法包括制备含氟聚合物的步骤,涉及环氧烷的聚合反应,以及将聚合物与脂质结合形成纳米颗粒。这些纳米颗粒能够特异性地靶向脾脏,提高核酸递送的效率和选择性,具有重要的生物医学应用价值。
背景技术
2018年,FDA批准了首个基于脂质/类脂质纳米颗粒(LNPs)的siRNA药物(Onpattro);两年后,两种基于含有mRNA的LNPs的SARSCoV-2疫苗(Comirnaty、Spikevax)也进入了诊所,在COVID-19大流行期间挽救了数百万人的生命。核酸疗法也越来越受到科研人员的广泛关注。
核糖核酸(RNA)疗法包括反义寡核苷酸(ASOs)、小干扰RNA(si RNA)、微RNA(miRNAs)、信使RNA(m RNA)和单导RNA(sgRNAs)介导的CRISPR-Cas9系统,它们基本上可以通过不同的作用模式操纵任何基因。然而,RNA治疗药物易受核酸酶的影响,由于它们的大尺寸和负电荷而不能渗透细胞。当前核酸递送载体主要包括病毒类载体、LNPs、聚合物载体、胶束、囊泡载体等。LNPs或聚合物载体通常由四种组分组成:可电离脂质(或富含胺基的聚合物结构)、磷脂、胆固醇和聚乙二醇化脂质,其中可电离脂质在保护RNA和促进其胞质运输中起主要作用。可电离脂质在酸性pH下带正电荷以将RNA凝聚成LNPs,但在生理pH下为中性以减少毒性。在细胞摄取后,它们可以在酸性内体中质子化,并与体内阴离子磷脂相互作用,形成与双分子层不相容的锥形离子对。这些阳离子阴离子脂能够驱动从双分子层结构过渡到倒六边形HII期,从而促进膜融合/破坏、内体逃逸和货物释放到细胞质中。
目前已有的递送载体用于RNA的递送仍存在诸多不足,包括LNPs中可电离脂质引起的极性免疫反应和长期毒性,合成过程繁琐等。同时,肝外递送是RNA疗法广泛应用的一项重大挑战,而选择性递送核酸至脾脏更具有挑战。现有技术中有报道选择性递送核酸至肺部的递送载体,但无法有效的选择性递送核酸至脾脏,这将严重制约了对脾脏有关疾病的核酸治疗。
因此,合理设计具有靶向功能的可电离脂质,兼具简易合成和低毒性,同时能够有效的选择性递送核酸至脾脏,以对脾脏有关疾病进行核酸治疗,具有重要的研究价值和广阔的应用前景。
实现思路