本技术涉及医药领域,介绍了一种含四氢萘-1-胺结构的新型MAO-B抑制剂及其制备方法和应用。该抑制剂以式I化合物为基础,包括其药学可接受的盐和立体异构体。
背景技术
帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是临床常见的神经系统变性疾病,随着人口老龄化以及人类预期寿命的延长,帕金森病疾病负担逐渐加重。据2016年统计,全球帕金森病患者数已达600万例,并且呈翻倍增长趋势,其患病率、病残率和死亡率在神经系统疾病中增长最快。事实上,我国是世界上人口最多的国家,也有300多万帕金森病患者。预计到2030年,我国患者数将达到500万例,65岁以上中老年人发病率为1.7%。
帕金森病的病理特征是中脑黑质多巴胺能神经元的变性,导致下游基底回路的病理生理改变。这种多巴胺能神经元的丢失和由此而来的多巴胺传递的缺陷最终会导致运动和精神功能障碍。多巴胺降解需要两种酶,即单胺氧化酶(MAO)和儿茶酚-2-氧位-2-甲基转移酶(COMT)。多巴胺在脑内通过MAO-B氧化降解,并在其代谢过程中产生大量氧自由基损伤神经元。
单胺氧化酶(Monoamine oxidase,MAO)是一种黄素腺嘌呤二核苷酸酶,主要位于大脑、肝脏和肠粘膜等组织细胞线粒体的外膜上。MAO催化氧化内源性或外源性单胺类物质发生脱氨反应,产生过氧化氢、氨和醛类物质,以致使体内单胺类物质失去生理活性。不必要的MAO酶活性可引起神经脱甲烯创伤性障碍和线粒体损伤。该酶有两种亚型:MAO-A和MAO-B。MAO-B是一种线粒体膜的复合酶,在多巴胺代谢中起着重要作用。MAO-B可将多巴胺分解为高香草酸,同时伴有自由基过氧化氢(H2
O2
)生成,对神经细胞产生毒性作用,导致神经元损伤和死亡加剧。因此,抑制MAO-B活性,可阻止多巴胺降解,增加了脑内多巴胺的浓度,抑制多巴胺氧化代谢中产生的过氧化物,减少氧自由基的生成,具有改善帕金森病症状的作用,同时也可阻断MPTP转化为MPP+
,延缓黑质细胞死亡的过程,改变患者PD的进程。
已上市的部分药物(如:苯异丙肼,司来吉兰)的非选择性和不可逆性,会导致许多严重的不良反应,如体位性低血压、高血压危象、“干酪样反应”、肝脏毒性等。为了克服这些不良反应,设计筛选高效低毒的MAO-B抑制剂,对于缓解PD病情,改善PD患者身体健康及生活质量仍然是目前的研究热点之一。
实现思路