本技术涉及一种金纳米团簇,用于增强三阴性乳腺癌细胞的内质网应激死亡。通过优化的温度和pH值条件下,将特定金盐溶液与天然肽或蛋白质混合搅拌,促使金盐转化为具有治疗作用的金纳米团簇。该方法为三阴性乳腺癌提供了一种新的治疗策略。
背景技术
癌症是人类面临的重大疾病之一,而乳腺癌是女性中最为常见的癌症之一。据2018年国际癌症研究机构(IARC)调查的最新数据显示,乳腺癌在全球女性癌症中的发病率为24.2%,位居女性癌症的首位,其中52.9%发生在发展中国家。我国女性乳腺癌发病率呈逐年上升趋势。虽然整体乳腺癌的生存情况较其他癌症要好,但晚期三阴性乳腺癌的5年生存率仅为11%。阴性乳腺癌是指癌组织免疫组织化学检查结果为雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和原癌基因Her-2均为阴性的乳腺癌。这类乳腺癌占所有乳腺癌病理类型的10.0%~20.8%,具有特殊的生物学行为和临床病理特征,预后较其他类型差。紫杉醇和其衍生物多烯紫杉醇(多西他赛)可以触发有丝分裂阻滞和内质网应激,从而促使细胞死亡,被广泛用于治疗乳腺癌、卵巢癌、肺癌以及其他类型的肿瘤。但是随着紫杉醇类药物的广泛使用,癌细胞对其逐渐产生了抗药性,因此急需一种药物来促进紫杉醇类药物的功效。
文献表明多西他赛(Docetaxel,DTX)是M期周期特异性药物,它可以促进细胞微丝聚合成微管并抑制微管的解聚,从而破坏微管网络结构,使细胞凋亡,并且它可以拮抗Bcl-2和Bcl-xL的作用。多西他赛主要是通过内质网应激的三条通路:PERK通路、ATF6通路和IRE1通路作用最终引起细胞凋亡。内质网是细胞中合成蛋白质、脂类等的重要细胞器,同时也与维持细胞内钙平衡等功能有关。当细胞面临环境压力,例如氧化应激,内质网会受到损害,导致蛋白质折叠不正常,引发“内质网应激”。引发一系列下游反应,最终可能导致细胞死亡。但是多西他赛作为一线化疗药物,其对人体会造成一定损伤,如中性粒细胞减少、白细胞减少、血细胞减少、乏力、贫血、神经毒性和肝脾毒性等。因此长期使用或大量使用会对身体带来巨大损伤。因而需要一种辅助药物来加强它的药效以减少药物剂量。
金作为一种贵金属,具有较高的化学稳定性易于合成和生物惰性等特点,在生物学领域热度越来越高。而金纳米团簇更是其中的热点。金纳米团簇在肿瘤治疗、影像诊断、生物传感和分子生物学等方面都有着广泛的应用。此外,它还用于医学成像、医学检测等领域。主要由于金纳米团簇表面易改性,具有较好的可溶性和生物相容性;其次金纳米团簇的大小和形状可以被纳米级别调控,从而实现不同功能应用;另外金纳米团簇表面光学性质优异,可以通过表面等离激元共振、表面拉曼散射等技术实现显微成像。
金纳米团簇有着众多优点,Au与多肽反应形成的纳米团簇,团簇尺度较小,可以穿透大部分人体内的屏障和进入细胞、稳定性良好、分子结构明确、具有良好的生物相容性、易于改性和对人体无毒性。
目前,三阴性乳腺癌的治疗较为复杂,因其ER、PR和Her-2都为阴性,故无法采用孕激素治疗、雌激素治疗以及内分泌治疗和靶向治疗。目前,针对三阴性乳腺癌的主要治疗方法是化疗,而多西他赛是其中常用的化疗药物。。但多西他赛的长期使用以及化疗会对人体造成损伤,并且多西他赛在人体内的浓度不能超过0.74mg/ml。故它本身也具有一定的局限性。如果能利用金纳米团簇自身的特性优势解决上述问题,则可以加强多西他赛的作用,提高治疗效果、降低治疗副作用、减少治疗产生的经济成本。本发明提供一种新合成的纳米尺寸的金团簇,通过建立乳腺癌细胞体外内质网应激死亡模型,验证金纳米团簇是否可以加强多西他赛的作用,并探索金团簇的作用机制,最后通过3D培养和动物实验验证其在模拟体内和真实动物体内的作用效果。
实现思路