本技术介绍了一种靶向蛋白降解剂RD6,属于药物制备技术领域。RD6是一种选择性的RNF4降解剂,能够高效诱导RNF4蛋白的降解。
背景技术
肝细胞癌(HCC)是一种常见的恶性肿瘤,具有高转移率和高死亡率。目前用于临床治疗肝癌的药物仍不能满足有效缓解疾病的需求。因此,迫切需要探索新的治疗靶点和作用机制。
蛋白水解靶向嵌合体(Proteolytic Targeting Chimera,PROTAC)是一种双异功能小分子,是近年来发展迅速的一项技术,在治疗多种疾病方面取得了显著进展。PROTACs具有低剂量和低毒性的特点,不会干扰蛋白质功能,而是介导靶蛋白的降解。这项技术使原本耐药或不耐药的目标具有可药物性。PROTACs由三个组成部分组成:靶蛋白配体,E3泛素连接酶配体,以及连接这两个部分的连接体。PROTACs促进目标蛋白和E3连接酶之间形成三元复合物,从而对目标蛋白进行泛素标记,随后被泛素蛋白酶体系统降解。
RNF4属于辅助性伴侣蛋白(STUb1)家族,是一种靶向小泛素样修饰物(Smallubiquitin-like modifier,SUMO)的E3连接酶。SUMO是近年来发现的类泛素蛋白之一。该蛋白通过与目标蛋白上的特定赖氨酸残基形成共价键来修饰目标蛋白,这一过程类似于泛素化,通常被称为SUMO化。它是真核生物中重要的蛋白质翻译后修饰,调节转录因子激活和DNA损伤修复等生物过程。RNF4由一个RING结构域和四个串联SUMO相互作用基序(SIMs)组成。其C端RING结构域仅以二聚体形式表现出酶活性,而N端SIMs有效地结合到长聚sumo链上。这些基序在介导SUMO化底物的泛素化中起着至关重要的作用。RNF4已被证明能够介导泛素化的MDC1和BRCA1,从而在同源重组修复过程中发挥关键作用。RNF4在肝癌细胞中表达水平升高,暗示其在这种恶性肿瘤的发展中具有致癌作用。并且RNF4的沉默已被证明可诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡,从而发挥显著的抗肿瘤作用。
实现思路