本技术涉及药物制剂领域,特别是一种治疗缺血再灌注损伤的纳米药物制剂及其制备方法和应用。该制剂由抗氧化剂、辅酶Q10及其类似物组成的活性成分,白蛋白,以及包含磷脂、胆固醇和DSPE-mPEG2000的脂质体磷脂双分子层和靶头构成。该制剂能有效清除细胞内活性氧,减轻氧化应激,同时进入线粒体内膜,促进电子传递链功能,修复线粒体损伤,减少活性氧生成,实现治疗和预防双重效果。本发明提供了一种新的治疗策略,通过清除活性氧,恢复电子传递链,增强细胞抗氧化能力,减少铁死亡引起的氧化损伤,具有广泛的临床应用潜力。
背景技术
线粒体作为机体能量代谢的中心,具有双层膜叠套的封闭结构,内膜向内凹陷形成脊,是细胞进行氧化磷酸化、合成三磷酸腺苷(Adenosine triphosphate,ATP)的主要场所。当线粒体功能发生障碍时,线粒体膜电位降低,ATP合成减少,呼吸链酶活性下降,氧化应激产物积聚,最终导致细胞凋亡或死亡。
缺血再灌注损伤(Ischemia reperfusion injury,IRI)是指遭受一定时间缺血的组织细胞恢复血流(再灌注)后,组织损伤程度迅速增剧的情况,多见于器官移植及血管再通后。许多研究表明,缺血再灌注损伤与线粒体功能障碍密切相关。由于缺血时积累大量琥珀酸,再灌注时氧气进入细胞内,一方面导致线粒体酶复合物Ⅰ反向电子传输能力增强,活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS)爆发;另一方面损伤线粒体的膜系统,阻碍正向电子传输,造成线粒体ATP合成障碍。线粒体损伤导致的氧化应激会进一步诱导蛋白质和脂质过氧化,损害线粒体膜的通透性,激活凋亡途径,最终导致细胞发生凋亡。
目前对于IRI的临床治疗方法主要有支持疗法和替代疗法,但是疗效并不令人满意。一些小分子抗氧化剂由于其递送效率低下、靶向性差且易产生毒副作用,因此尚未转化为常规临床实践。当前针对IRI的主要研究方向在于单一的降低氧化应激或缓解炎症,缺乏对受损线粒体呼吸链和氧化磷酸化的关注,因此常常疗效欠佳且无法实现标本兼治的效果。
为了实现IRI的治疗,需要设计一种能够有效靶向受损部位、缓解胞内氧化应激,同时修复线粒体呼吸链的纳米制剂,该纳米制剂通过清除已经产生的大量ROS和修复不断产生ROS的受损线粒体,共同治疗IRI。
实现思路